Monoklonal Antikorlar “Sihirli Mermiler”den Modern Tıba Evrildi

Özgün hedeflere isabet etme, gerisini görmezden gelme yeteneğiyle güçlü terapötik bağışıklık proteinleri olan monoklonal antikorlar, bilim insanlarının umduğu gibi başta “sihirli mermiler” değildi. The Scientist‘in 40. yıl dönümünü kutlamak için, erken dönemin zorluklarını aşmaktan kanser, COVID-19 ve daha fazlası için terapötiklere dönüştürmeye kadar monoklonal antikorlar etrafındaki bilimin yıllar içinde nasıl ilerlediğini konu alan kapsamlarımıza bakıyoruz.

1991: Therapeutic Monoclonal Antibodies Overcome Barriers

1975’te, immunologlar César Milstein ve Georges Köhler, Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology’de, antikor üreten bir B hücresini, ölümsüz bir myeloma hücre hattıyla birleştirdikleri hibridoma teknolojisi adı verilen bir yöntem geliştirdi.1 Bu yeni hücreler, o tek hedefe karşı özdeş antikorları sürekli üretiyordu: monoklonal antikorlar. Ancak 1991’e gelindiğinde, monoklonal antikorlar terapötikte düşündükleri kadar büyük bir etki yaratmamıştı. O sıralar yalnızca bir monoklonal antikor temelli ilaç onaylanmıştı, ancak iki ilaç daha onaya yaklaştığı için araştırmacılar FDA‘nın bu tür terapötiklerle daha aşina olmaya başladığından umutluydu. Bir toksinle bağlanan monoklonal antikorlar olan immunotoksinler de giderek daha güvenli hale geliyordu. İlk nesil immunotoksinlerde, ilacın hedefine ulaşmasını engelleyen, monoklonal antikor ile toksin arasındaki bağlar kolayca kopabiliyordu; ancak ikinci nesil olanlar daha güçlüydü. Therapeutic monoclonal antibodies’ın geleceği aydınlık görünüyordu.

2000: Monoclonal Antibodies 25 Years After the Hybridoma Discovery

Hibridoma teknolojisi 25 yılda uzun bir yol kat etti, ancak alan, bazı antikor araştırmacılarının başta tahmin ettiği kadar hızlı bir şekilde temel araştırmadan ilaçlara geçmedi. Bu, monoklonal antikorların kendisiyle ilişkili bazı içsel zorluklardan kaynaklandı. Büyük, protein temelli moleküller olarak monoklonal antikorlar, küçük moleküllü ilaçlardan çalışması daha zordu. Ayrıca, bu terapötiklerin ilki farelerde üretildiği için, ilaçları verilen insanlarda olumsuz bağışıklık tepkilerine yol açıyordu. Yine de araştırmacılar bu monoklonal antikorların vaat ettiği yönü görmeye başladıkça, onları giderek daha fazla geliştirme amacıyla biyoteknoloji şirketlerine lisanslamaya başladılar; bu da kansere karşı bu tür ilk ilaçlara yol açtı.

2002: Hybridoma Discoverer César Milstein Dies

2002’de Milstein 74 yaşında öldü. Milstein ve Köhler, immunolog Basel Institute for Immunology’nden Niels Jerne ile birlikte “bağışıklık sisteminin gelişimi ve kontrolündeki özgünlükle ilgili teoriler ve monoklonal antikor üretiminin temelinin keşfi” nedeniyle 1984 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülünü paylaştı. Bireysel araştırma programında Milstein, belirli hücre tiplerini tanımlamak için monoklonal antikorlar geliştirdi ve daha yüksek afiniteli antikorların üretimine yol açabilecek genleri karakterize etmeye çalıştı.

2005: Hybridoma Technology Turns 30

2005’e gelindiğinde, Amerika Birleşik Devletleri’nde 18 monoklonal antikor terapotiği onaylanmıştı ve teknoloji tanı koymada da önemli ilerlemeler kaydediyordu. Hibridoma teknolojisi kullanarak monoklonal antikor üretme yöntemi hâlâ standarttı, ancak bir bakteriyofajın insan antikorunun bir parçasını sergilediği bir yöntem olan fage gösterimi (phage display), bu terapötik proteinleri üretmenin başka bir yolu olarak da ortaya çıkmıştı. Temel ve dönüştürücü araştırmalarda bilim insanları, bitki biyolojisini çalışmaktan yüksek verimli tarama ve tanı koyma geliştirmeye kadar her amaç için monoklonal antikorları kullanıyordu. Yine de monoklonal antikorlarla ilgili zorluklar sürüyordu: Üretimleri verimsiz ve emek yoğundu ve lipitler ve şekerler gibi farklı moleküller hedef almada zorlanıyorlardı.

2017: DNA-Delivered Antibodies Fight Off Lethal Bacterial Infection

İlk kez araştırmacılar, bakteriyel bir hedefe yönelik DNA ile kodlanan monoklonal antikorları teslim etti. Bu DNA ile teslim yaklaşımı, antikorların in vivo olarak üretilmesine olanak tanıdı; bu da yüksek miktarlarda antikor gerektiren ve yavaş bir süreç olan intravenous teslim yönteminden farklıdır. DNA’nın ayrıca monoklonal antikorlardan daha hızlı ve üretimi daha kolay ol avantajı da vardır, bu nedenle araştırmacılar terapötik antikorları teslim etmenin bu potansiyel yeni yolu hakkında heyecanlıydı. Çalışmada, DNA ile kodlanan monoklonal antikorlar, çok ilaç dirençli Pseudomonas aeruginosa ile ölümcül dozda enfekte edilen farelerin %94’ünü ve %100’ünü korudu.

2020: COVID-19 Hastalarında İlk Antikor Deneyi Başlatıldı

COVID-19 pandemisinin en yoğun döneminde araştırmacılar, virüsten iyileşen kişilerden SARS-CoV-2’yi engelleyen antikorları izole etmeye hevesliydi. Bu terapötik antikorlar enfeksiyonun erken evrelerindeki insanlar için bir tedavi işlevi görebilirken, aynı zamanda bir aşı kullanılabilir hale gelmeden önce saha çalışanları için kısa süreli koruyucu bağışıklık da sağlayabilirdi. 1 Haziran 2020’de Eli Lilly, SARS-CoV-2’ye karşı monoklonal antikor tedavisinin güvenliğini ve tolere edilebilirliğini test eden ilk klinik deneyin başlatıldığını duyurdu. Antikoru, Kuzey Amerika’da enfeksiyona yakalanan ilk kişiler arasından izole etmişlerdi.

2024: Kanser için Monoklonal Antikor Geliştirme Yolunda

Kanser tedavisinde monoklonal antikorların vaat ettiği umut başlarda parlak görünse de, bu tedavilerin hayata geçirilmesi onlarca yıllık özverili çalışmayı gerektirdi. Kanser için monoklonal antikorların geliştirilmesine dair erken araştırmalara dair yapılan bu derinlemesine inlemede, bilim insanları, sonunda onaylı kanser tedavilerine yol açan alandaki ilk araştırmalarının ardındaki hikayeleri anlatıyor. Örneğin, Dana-Farber Kanser Enstitüsü hekim Lee Nadler, 1970’lerde Milstein ve Köhler’in orijinal hibridoma makalesini görüp lenfoma hedefleyen monoklonal antikorlar geliştirmeye karar verdiğini hatırladı. Çalışmaları sonunda ilk kez bir hastaya monoklonal antikor verilmesine yol açtı. Yeni hibridoma atılımından etkilenen diğer isimler arasında, şirket IDEC Pharmaceuticals ile yürüttüğü çalışmalar sonunda non-Hodgkin lenfoma için bir monoklonal antikor tedavisi olan rituximab’ın geliştirilmesine yol açan Stanford Üniversitesi onkoloğu Ronald Levy de yer alıyor.

1. Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975;256:495-497.