İkiz Modeller Er Doğumu Bağlı Bağışıklık Değişikliklerini Tespit Ediyor

Maternal bakımdaki ilerlemelere rağmen, hamileliklerin her onundan biri erken doğumla sonuçlanmakta ve bu da bebeklerde komplikasyon riskini artırmaktadır. Bu vakaların çoğu kendiliğinden ortaya çıkmakta, yani şu anda önceden izlenebilecek bilinen bir risk faktörü bulunmamaktadır.

Erken hamlik döneminde bağışıklık sistemi, fetal gelişimi desteklemek için daha tolerojenik bir duruma geçmektedir. Bu durum gebelik boyunca kademeli olarak değişmekte ve önceki çalışmalar, proinflamatuar bağışıklık sinyallerinin doğum başlatmada önemli olduğunu ve erken doğum vakalarında da arttığını göstermektedir.1-4

Çeşitli ilaçlar, bağışıklık sistemini modüle ederek doğumu ertelemeye yardımcı olabilecek adaylar olarak belirlenmiştir. Ancak klinik çalışmalar, hamile kişilerde yürütülmesi zorlaşmaktadır. Bu yanıtları simüle edebilen, dijital ikizler olarak adlandırılan makine öğrenmesi modelleri, bu sınırı aşmada değerli araçlar olabilir; ancak ilaç etkileşimlerini incelemek için gereken tek hücre düzeyinde ayrıntıların çoğu eksiktir.

Bu sorunu çözmek için Stanford Üniversitesi araştırmacıları, tek hücre düzeyinde bağışıklık protein verileriyle eğitilmiş bir dijital ikiz geliştirmiştir. Simüle edilmiş klinik sonuçların bağışıklık modeli (SIMCO) olarak adlandırılan model, term ve erken doğum örnekleri arasında verimli bir şekilde ayrım yapmıştır. In vitro ilaç yanıtları ve klinik sonuçlarla eğitildikten sonra SIMCO, gebeliği uzatarak erken doğumu önleyebilecek iki potansiyel ilaç belirlemiştir.5 Bu bulgular, Science Advances‘te yayımlanmış olup, hamilik bakımını büyük ölçüde iyileştirebilir.

Araştırmacılar, hamile olmayan kişiler ve hamiliğinin ikinci trimesterinde olan kişilerden kan örnekleri toplamıştır. Bu tam kan örneklerini bireysel inflamatuar uyarıcılarla temas ettirmiş ve kütle sitometrisini kullanarak tedavi edilmemiş veya uyarılmış koşullarda 28 bağışıklık hücre popülasyonu üzerinde 21 protein veya aktivasyon işaretindeki değişimleri incelemiştir. Bu verilerden ekip, 4.480 bağışıklık aktivasyon özelliği belirlemiş ve hamile ile hamile olmayan kişiler arasındaki bağışıklık profillerinin farklı olduğunu kaydetmiştir.

Bu bağışıklık özelliklerini kullanan araştırmacılar, ayrıca preterm eylemi tedavi etmesi önerilen dokuz ilacın etken maddelerine—folik asitten tetrahydrofolat ve aspirinden salisilik asit gibi—yöneltilen yanıtları da inceledi. Gözlemlenen etkilerin çoğu bağışıklık aktivitesini baskıladı; en sık etkilenen hücreler arasında naïf CD4+ ve CD8+ T hücreleri ile merkez bellek CD4+ T hücreleri yer aldı.

Ekip, bağışıklık hücresi uyarılması ve ilaç tedavisi yanıtlarından elde ettikleri verileri; önceki gebelik sonuçlarına yönelik klinik çalışmada değerlendirilen 13 markör üzerinde SIMCO modellerini eğitmek için kullandı. Modellerin simüle ettiği bağışıklık yanıtları, bozma çalışmalarında topladıkları gerçek dünya verileriyle karşılaştırıldı. Eğitilen model, yalnızca temel verilerden yapılan tahminleri geride bıraktı.

Araştırmacılar ardından SIMCO’yu kullanarak, daha önce elde ettikleri verilerden dijital ikizler oluşturdu. Öncelikle, eğitim setlerinin tedavi edilmemiş tek hücreli verilerini kullanarak SIMCO’nun her numunenin klinik sonucunu tahmin edebileğini doğruladılar ve SIMCO’nun tahmin ettiği eylem süresi ile her numunenin gerçek doğum zamanlaması arasında güçlü bir korelasyon gözlemlediler. SIMCO ayrıca hangi numunelerin term versus preterm doğumları temsil ettiğini de başarıyla belirledi.

Son olarak ekip, modellerini ve hastaları temsil eden dijital ikizlerini kullanarak, dokuz aday ilacın her birinin eylem süresini uzatmadaki etkilerini inceledi. SIMCO; daha önce pazarlanan bir antidepresan olan maprotilini, tetrahydrofolat ve asit reflüsüne yönelik bir ilaç olan lansoprazol ile salisilik asitin kombinasyonunun, eylem süresini 17.3–24.7 gün arasında önemli ölçüde uzatacağını tahmin etti.

SIMCO aynı zamanda araştırmacıların ilaçların çeşitli hücreler ve yolları nasıl etkilediğini incelemesine de olanak tanıdı. İlginç bir şekilde, tetrahydrofolat ile salisilik asit ve lansoprazol kombinasyonunun bağışıklık yanıtı üzerinde mekanistik açıdan ortak etkileri olduğunu gözlemlediler; her ikisi de naïv CD4+ T hücrelerinde önemli bir aktive edici yolu baskılayıp granulositlerin ürettiği immunosüpresif bir proteinin ifadesini artırdı. Başka bir deyişle, ilaçlar hamileliği destekleyen yolları güçlendirirken, eylemle ilişkili yolları baskıladı. “Yani biyolojik açıdan hepsi birbiriyle tutarlı. Bu gerçekten heyecan vericiydi,” dedi proteomik üzerine çalışan ve çalışmanın ortak yazarlarından Brice Gaudillière, bir basın açıklamasında.

“Asıl etkiyi hamileliğin erken doğuma tedavi edilmesinde göstermeye hazırız,” dedi Gaudillière. Gaudillière ve çalışmanın diğer yazarları, Stanford Üniversitesi’nin bu çalışmayla ilgili olarak başvurduğu bir patentin mucitleridir.

1. Aghaeepour N, et al. An immune clock of human pregnancy. Sci Immunol. 2017;2(15):eaan2946.
2. Gomez-Lopez N, et al. The cellular transcriptome in the maternal circulation during normal pregnancy: A longitudinal study. Front Immunol. 2019;10:2863.
3. Pique-Regi R, et al. Single cell transcriptional signatures of the human placenta in term and preterm parturition. eLife. 2019;8:e52004.
4. Tarca AL, et al. Crowdsourcing assessment of maternal blood multi-omics for predicting gestational age and preterm birth. Cell Rep Med. 2021;2(6):100323.
5. Einhaus J, et al. Single-cell–level digital twins for preterm birth prevention strategies. Sci Adv. 2026;12(43):eaed2741.
6. Stelzer IA, et al. Integrated trajectories of the maternal metabolome, proteome, and immunome predict labor onset. Sci Transl Med. 2021;13(592):eabd9898.