Ketamin ve MDMA Tedavileri Beyin Esnekliğiyle İlişkili Genlerde Epigenetik Değişikliklerle Bağlantılı

Ketamin ve MDMA tedavileri, Translational Psychiatry‘de yayımlanan bir çalışma kapsamında, nöroplastisite ve bağışıklık süreçleriyle ilişkili genlerde DNA metilasyonu adı verilen, gen aktivitesini etkileyebilen kimyasal bir modifikasyon değişimiyle ilişkilendirildi. Bu değişimler, depresyon veya trav sonrası stres bozukluğu (TSB) nedeniyle tedavi gören insanların kan ve tükürük örneklerinde ölçüldü.

DNA metilasyonu, hücrenin belirli genleri ne kadar kolay okuyabildiğini etkileyebilen kimyasal bir işarettir. DNA kodunu kendisi değiştirmez. Araştırmacılar metilasyonu genellikle beyin dokusundan örnek toplamaktan daha kolay olan kan veya tükürükten ölçer. Ancak kan veya tükürükteki bir değişim, aynı değişimin beyinde de gerçekleştiği anlamına gelmez.

Ketamin ve MDMA, depresyon ve trav sonrası stres bozukluğu (TSB) dahil olmak üzere ruh sağlığı durumları için inceleniyor. İkisi de bazen nöroplastisiteyi, yani beyinin bağlantılar oluşturup yeniden düzenleme yeteneğini teşvik ettiği düşünülen bileşikler olan “psychoplastogen” (psikoplastojen) olarak adlandırılıyor. Farklı mekanizmalar aracılığıyla etki ediyorlar ve araştırmacılar etkilerinin tedavi seanslarının ötesinde nasıl kalıcı olabildiğini henüz tam olarak anlamıyorlar.

Arizona State Üniversitesi’nden Moira G. Semple önderliğinde araştırmacılar, bu iki tedavinin de beyin sağlığı açısından ilgili sayılan genlerde metilasyon değişimleriyle ilişkilendirilip edilmediğini inceledi. Tüm genomu incelemek yerine, analizi küçük örneklerde daha yönetilebilir kılmayı amaçlayan bir yaklaşımla, beyinde özellikle aktif olan veya sinir hücreleri arasındaki sinyalleşmede yer alan yaklaşık 2.900 gene odaklandılar.

Araştırmacılar örnekleri iki ayrı çalışmadan analiz etti. Ketamin grubuna, orta ila şiddetli depresyon, TSB ya da her ikisi birlikte olan 20 kişi (ortalama yaş yaklaşık 40; 15 kadın) dahil edildi. Katılımcılar iki ila üç hafta içinde altı ketamine infüzyonu aldı ve kan örnekleri tedavi öncesi ile tedavi bittikten 10 gün sonra toplandı.

MDMA grubuna, MDMA destekli terapinin faz 3 klinik deneyine katılan, şiddetli PTSD’li 16 kişi (ortalama yaş yaklaşık 43; yedi kadın) dahil edildi. Katılımcılar, dört hafta ara ile üç MDMA dozu ve psikoterapi aldı; tükürük örnekleri tedavi öncesi ve son seansın ardından altı-sez hafta sonra toplandı. Her iki analizde de ilacı almayan bir karşılaştırma grubu yer almadı.

Her iki grupta da, test edilen çok sayıda bölge için düzeltme yapıldıktan sonra istatistiksel olarak anlamlı kalmayı başaracak kadar değişen bireysel bir metilasyon bölgesi gözlenmedi. Araştırmacılar her gen içindeki tüm bölgelerin sonuçlarını birleştirdiklerinde, ketamin sonrasında 405, MDMA sonrasında ise 346 gen için istatistiksel olarak anlamlı metilasyon değişimleri saptadılar.

Her iki grupta da değişimler, sinir hücrelerinin birbirleriyle iletişim kurduğu noktalar olan sinapsların yapısı ve organizasyonu gibi nöroplastisiteyle ilgili biyolojik yollar üzerinde kümelendi. Bağışıklık ve stres tepkisi sinyallemesiyle ilgili bazı yollar da ortaya çıktı. Ketamin, glutamat sinyallemesinde rol alan genlerdeki değişimlerle; MDMA ise sinir hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyen BDNF gibi genlerde ve bir dopamin taşıyıcı genindeki değişimlerle ilişkilendirildi.

İki tedavinin bireysel genler düzeyindeki örtüşmesi yalnızca kısmiydi. İki grupta da 47 gen değişti, ancak yalnızca yaklaşık dörtte biri aynı yönde değişti ve değişimlerin büyüklükleri arasında bir ilişki yoktu. Örtüşme, daha geniş biyolojik yollar düzeyinde daha fazlaydı ve her iki tedavi de, büyük genetik çalışmalarda PTSD ile ilişkilendirilen EFNA5 geninin metilasyonundaki artışla ilişkilendirildi.

Bazı desenler ayrıca farklıydı. Ketamin değişimleri sinir uçlarıyla ilgili yollarla daha güçlü ilişkilendirilirken, MDMA değişimleri hücre zarları üzerinden madde taşınması ve elektriksel sinyal dahil olmak üzere daha geniş bir süreç yelpazesiyle ilişkilendirildi. Yazarlar, bu farkların tedavilerin farklı etkilerini yansıtmiş olabileceğini ancak aynı zamanda MDMA ile psikoterapi kullanımı, ketamin grubundaki tanıların karışıklığı ve farklı örnek tipleri ile örnek alma zamanları gibi çalışmalar arasındaki farklılıklardan da kaynaklanmış olabileceğini belirtti.

Yazarlar paylaşılan deseni şöyle özetledi: “Her iki bileşen üzerinde de değişen lokuslar [genomdaki konumlar], nöroplastisite ve nöroimmün düzenleme yollarında birleşti.” Bu, tedaviyle ilişkili moleküler değişimlere dair kanıttır; ancak bu değişimlerin ya ketaminin ya da MDMA’nın hastaları neden yardımcı olabileceğini açıkladığına dair bir kanıt değildir.

Bazı sınırlamalar belirtilmelidir. Gruplar küçüktü; ikisinde de karşılaştırma grubu yoktu ve çalışma metilasyon değişimlerinin semptom iyileşmesiyle ilişkili olup olmadığını incelemedi. Ketamin ve MDMA katılımcıları tek bir deney içinde karşılaştırılmadı ve tanı, tedavi bağlamı ile kan mı yoksa tükürük mı test edildiği açısından farklıydı.

Çalışma ayrıca metilasyon değişimlerinin gen aktivitesini etkileyip etkilemediğini gösteremedi; ketamin alan katılımcıların ilaçlarının çoğunu almaya devam etmesine izin verildi. Metilasyonu etkileyebilecek olan sigara kullanımı ve etnik köken analiz dahil edilmedi. Yazarlardan ikisi, epigenetik test şirketi TruDiagnostic’in çalışanlarıdır; iki başka yazarın önderliğini yaptığı kar amacı gütmeyen kuruluşlar MDMA analizlerinin finanse edilmesine yardımcı oldu.

“Brain-targeted epigenetic effects of two emerging psychoplastogens: ketamine & MDMA” adlı çalışma, Moira G. Semple, Sarah E. Mennenga, Ryan Smith, Varun B. Dwaraka, Baruch Rael Cahn, Joseph Tafur, David M. Rabin, Berra Yazar-Klosinski ve Candace R. Lewis tarafından kaleme alındı.