Montana Üniversitesi’nden Bilimsel Bir Keşif: Hücrelerin Hayatta Kalma İçin Keşfedilen Gizli Yedek Yol, Kanser Tedavisine Yeni

Montana State Üniversitesi’nde görev yapan moleküler genetikçi Ed Schmidt, yıllardır kabul gören bir varsayımı yıkan ve hayvan hücrelerinin, normal yollarıyla kükürt amino asidi olan sisteini sağlayamadıkları durumlarda bile bu amino aside ulaşabilmelerini sağlayan, daha önce bilinmeyen bir hayatta kalma mekanizmasını ortaya koydu. Bu bulguyu Nature Chemical Biology dergisinde yayımlayan ekibin, keşfin kanser hücrelerini mevcut tedavilere karşı daha savunmasız hale getirmeye yönelik yeni yaklaşımlar geliştirmeye ışık tutabileceği öne sürüldü.

Schmidt, sistein adı verilen amino asidin hücrelerin yaşamını sürdürebilmesi için sürekli bir tedarik gerektirdiğini, ancak bu amino asidin hücrelerin dışında bulunamadığını vurguladı. Yıllar boyunca araştırmacılar, hücrelerin sisteinini çevrelerinden değil, kendi içlerinde üretmek zorunda olduğunu düşünüyordu. Bu üretimin temeli, sisteinin oksitlenmiş hâli olan sistini parçalayarak gerçekleştirilen bir süreçti ve bu sürecin tüm canlı hücreler için mutlak olarak gerekli olduğuna inanılıyordu.

Hücrelerin Neden Sisteine Muhtaç Olduğu

Sistein, hücrelerin içinde üstlendiği birkaç temel görevi yerine getiriyor. Proteinlerin sentezlenmesinde kullanılıyor, hücrelerin kendilerini hasarlara karşı korumasına yardımcı oluyor ve disülfür bağlarının oluşumuna katkı sağlıyor. Bu bağlar, proteinlerin yapısını stabilize edip üç boyutlu yapılarını korumaya yardımcı oluyor.

“Bilim insanları uzun süredir bu sürecin tüm canlı hücreler için mutlak olarak gerekli olduğunu düşünüyorlardı. Ancak biz, memeli hücrelerinde ana sistemler başarısız olduğunda devreye girebilecekleri, daha önce bilinmeyen bir sistem keşfettik.”

Ed Schmidt, Montana State Üniversitesi Genetik ve Gelişim Anabilim Dalı’ndan Profesör

Schmidt, ekibin bu yedek sistemin aslında elektrofilik zehirlenmelere karşı bir savunma mekanizması olarak evrimleşmiş olabileceğini öne sürdü. Çoğu organizmanın avcılarına ya da rakip organizmalara karşı kimyasal silah olarak ürettiği bu tür zehirli moleküller karşısında, hücrelerin kimyasal stresiyle başa çıkabilmelerini sağlayan yol, erken çok hücreli organizmalar için bir evrimsel avantaj sağlamış olabilir.

Fareler Beklenmedik Şartlarda Hayatta Kaldı

Bu keşif dokuz yıllık süreçte üç aşamada ortaya çıktı. Schmidt, ilk büyük ipucun 2014’te belirdiğini söyledi. O dönemde bilimsel anlayışa göre ölümcül olmalı olan koşullar altında, genetik olarak mühendislik yoluyla üretilmiş bir fare kolonisi hayatta kaldı. Bu fareler, hücrelerine gereken sisteini sistini dönüştürerek üretmek için bilinen herhangi bir mekanizmaya sahip değildi.

“Bu imkânsız olmalıydı. Hiçbir canlı organizma ya da hücre, işlev gören bir disülfür redüktaz sistemine sahip olmadan yaşayabildiği bulunmamıştı.”

Ed Schmidt

Bu sonuç, tesadüfi bir gözlem sonucunda ortaya çıkmadı. Schmidt, daha önce karaciğer hücrelerinde iki ana disülfür redüktazdan biri ya da ikisi eksik olan fareleri mühendislik yoluyla üretmişti. Bu hayvanların davranışları, hücrelerin en azından bu iki redüktazdan birine sahip olmadan yaşayamayacağına dair yaygın varsayımın doğru olmayabileceği konusunda onu düşündürmüştü.

Gizli Yedek Bir Yol

Açıklamayı bulmak ekibe yedi yıl daha aldı. Schmidt, Budapeşte’deki Macaristan Ulusal Onkoloji Enstitüsü’ndeki işbirliği ortağı Peter Nagy ve ekibiyle çalıştı. Nagy’nin ekibi, hücrelerin işlev gören bir disülfür redüktaz sistemine sahip olmalarına rağmen sistini sistinden nasıl aldıkları konusunda araştırmacılara analiz yetenekleri sundu.

Ekip, memeli hücrelerinde alternatif bir kimyasal yol bulunduğunu tespit etti. Normal disülfür redüktaz yolu kullanılamadığında, bu yedek mekanizma sistin içindeki komşu karbon-kükürt bağını kırıyor. Bu tepkime sonucunda hücrenin kullanabileceği sistein serbest kalıyor. Bu yol, hücrelerin daha iyi bilinen makinelerinin başarısız olmasından sonra bile hayatta kalmaları için gereken moleküle ulaşmalarını sağlayan alternatif bir yol sunuyor.

Kanser Hücrelerindeki Olası Bir Zayıf Nokta

Sağlıklı hücreleri koruyan aynı mekanizma, daha az faydalı bir sonuç da üretebilir. Araştırmacılar, bazı kanser hücrelerinin bu yedek yoluyla kemoterapi, radyoterapi ya da bağışıklık tedavisine karşı hayatta kalabildiklerini şüpheleniyor. Bu tedaviler kanser hücrelerini hasarlandırmak ya da yok etmek için tasarlanmış olsa da, hücrenin savunma sistemleri bazen tümörlerin stresi dayanmasını sağlayabiliyor.

“Hücrelerimizi oksidanlardan ya da zehirlerden koruyan bu aynı yol, muhtemelen kanser hücrelerini de tedavilerden koruyor. Artık bu savunma mekanizmasına sahip olduklarını bildiğimiz için, kanserlerde bunu seçici biçimde devre dışı bırakabilir ve böylece kanser tedavilerine karşı daha duyarlı hale getirebiliriz.”

Ed Schmidt

Bilim insanları, bu yolu tümörlerde seçici biçimde nasıl müdahale edebileceklerini öğrenirlerse, keşif mevcut kanser tedavilerinin etkinliğini artırmaya yönelik başka bir yol sunabilir.

Bulgunu İlerleten Öğrenciler

Araştırmaya Montana State Üniversitesi’nin birkaç öğrencisi katkı sağladı, bunların bazıları daha sonra mezun oldu. Zoe Seaford ve Sydney Austad, birinci yazarlar olarak görev aldı ve Schmidt’in laboratuvarında lisans öğrencisi olarak çalışmalarını yürüttü. Martina Serrano Alvarez ve Reed Noyd da lisans öğrencisi oldukları dönemde katkıda bulundu; Colin Miller ise doktora öğrencisi olarak katkı sağladı.

“Bu bilimsel kırılma noktası, araştırmayı düşündüğümüz imkânsızlıkları yeniden tanımlama ve kanser tedavisine yönelik yeni yaklaşımları geliştirme gücünü vurguluyor. Dr. Schmidt ve ekibinin olağanüstü başarısını ve öğrencileri küresel etki yaratan araştırmada gerçek ortaklar olarak yer almalarını tebrik ederim.”

Sreekala Bajwa, Tarım Fakültesi Dekanı

Ed Schmidt, Montana State Üniversitesi’ne 1999’da katıldı. Araştırmaları gen düzenlemesi, hücre ve organizma fizyolojisi, fare genetiği, embriyoloji, biyokimya, metabolizma ve bir başka organizmadan genin fare genomuna eklenmesiyle genetik olarak değiştirilmiş laboratuvar fareleri konularını kapsıyor. Çalışmaya başka kurumlardan bilim insanları ve eğitimliler de katkıda bulundu.