Kanser Hücrelerine Saldırırken Sağlıklı Hücreleri Koruyan Yeni Bir Gen Düzenleme Stratejisi: Kan Kanseri Tedavisinde CRISPR’ın

Kan kanserine karşı verilen en agresif savaşlardan birinde, kanser hücrelerine hedeflenen gen düzenleme tedavisinin sağlıklı hücrelere zarar vermeden uygulanabileceğine dair yeni bir klinik çalışma ortaya kondu. Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi St. Louis kampüsünde yürütülen ve Nature Medicine dergisinde yayımlanan bu araştırmada, hastalara nakledilen kök hücrelerden CD33 adı verilen bir proteinin CRISPR teknolojisiyle silinmesi, ardından CD33’e yönelik immunoterapinin kanseri hedeflerken sağlıklı hücreleri koruyabileceği gösterildi.

Çalışma, St. Louis merkezli Siteman Kanser Merkezi’nde, Barnes-Jewish Hastanesi ve WashU Tıp ile Kanada ve ABD’deki 14 başka merkezde gerçekleştirildi. Karşı yazar olan John F. DiPersio, MD, PhD, Virginia E. & Sam J. Golman Tıp Profesörü ve WashU Tıp’ın Gen ve Hücre İmmünoterapisi Merkezi’nin yöneticisi. Araştırmanın temel fikri ilk kez Miriam Y. Kim, MD tarafından tanımlanmıştı; Kim, University of Pennsylvania’da doktora sonrası araştırmacı olarak çalışmaya başladı, ardından DiPersio laboratuvarında devam ettirdi ve WashU Tıp Onkoloji Bölümü’nde bağımsız bir araştırmacı olarak görevine geçti.

KAR-T Tedavisinin Karşılaştığı Temel Engel

DiPersio, gen düzenleme yaklaşımının, belirli kan kanserlerinde KAR-T hücre tedavisini kısıtlamış olan önemli bir engeli aşmaya yardımcı olabileceğini açıkladı. KAR-T tedavisi, bazı agresif kan kanserlerine karşı oldukça etkili olduğunu gösterse de akut miyeloid lösemi (AML) ve miyelodisplazik sendrom (MDS) gibi hastalıklara karşı beklenen kadar başarılı olmadı.

DiPersio, sorunun kökeninde AML ve MDS kanser hücrelerinde bulunan ve sağlıklı miyeloid hücrelerde — nakil için kullanılan kök hücreler dahil — de görülen birçok proteinin varlığına işaret etti. KAR-T hücreleri, bu paylaşılan proteinlerden birine saldırıya programlanırsa, kanserle birlikte sağlıklı kan kök hücrelerini de yok edebilir. Bu hasar, tehlikeli bir iltihaplanma yanıtını tetikleyebilir ve aynı zamanda tedaviyi zayıflatabilir; çünkü büyük miktarda KAR-T hücresi, kanser hücrelerine değil sağlıklı hedeflere yönelerek dağılır.

Sağlıklı Kan Hücrelerini Korumak

Klinik denemede, AML ve MDS hastalarına CD33 proteininin silinmesiyle genetik olarak düzenlenmiş kök hücreler verildi. Amaç, CD33’e yönelik tedavilere artık açık kalmayan sağlıklı kan hücreleri oluşturmak oldu. DiPersio, CD33 silinmiş kök hücre naklinin standart kök hücre naklinin sonuçlarına çok benzer göründüğünü belirterek, gelecekte bu yaklaşımı KAR-T hücreleri gibi CD33’e yönelik immunoterapilerle birleştirmeyi umduğunu söyledi.

CD33, bu strateji için cazip bir hedef çünkü protein yalnızca kan üreten hücrelerde bulunur, diğer dokularda değil. Ayrıca kan kök hücrelerinin normal fonksiyonu için CD33’in gerekli olmadığına dair kanıtlar da var; çünkü bu proteini taşımayan kişilerde ilgili sağlık sorunları görülmemiş.

Bu mantıkla, CD33 silinmiş kök hücrelerle başarılı bir nakilden sonra, CD33’i taşıyan hücrelerin büyük ölçüde kanser hücreleri olması bekleniyor. CD33’e yönelik bir KAR-T tedavisi veya başka bir immunoterapi, bu kanser hücrelerine saldırırken sağlıklı kök hücre kaynaklı kan hücrelerini dokunulmamış bırakır.

CRISPR ile Düzenlenen Hücrelerin Başarılı Yerleşmesi

Denemeye, relapse (tekrar) riski yüksek olarak değerlendirilen 30 yetişkin AML veya MDS hastası alındı. Nakilden önce, kök hücreler CRISPR gen düzenleme ile CD33’ün silinmesi sağlandı. Elde edilen CD33 silinmiş kök hücre ürünü, Vor Biopharma tarafından geliştirilen tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel) olarak adlandırıldı.

Düzenlenen kök hücrelerin CD33’e yönelik bir tedaviye dayanıp dayanamayacağını test etmek amacıyla, hastalara nakilden sonra CD33’e yönelik KAR-T tedavisi değil, koruyucu bir tedavi de verildi. Bu ilaç olan gemtuzumab ozogamicin, CD33’e yönelik bir KAR-T tedavisi değil; CD33’i tanıyan ve proteini taşıyan hücrelere doğrudan anti-kanser ilaç taşıyan mühendislenmiş bir antikor.

Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından CD33 pozitif AML için onaylanmış olan gemtuzumab ozogamicin, CD33 pozitif MDS için klinik denemelerde test ediliyor. Tedavi relapseyı önlemeye yardımcı olsa da, beyaz kan hücrelerinde, kırmızı kan hücrelerinde ve trombositlerde tehlikeli derecede düşük seviyelere düşme gibi yan etkilerle sınırlı kullanılıyor.

Yan Etkiler Standart Nakillerle Benzer Kaldı

Tüm 30 hasta, 28. güne kadar yerleşmeyi (engraftment) başardı; yani nakledilen kök hücreler kemik iliğine ulaştı ve kan hücreleri üretmeye başladı. Bazı hastalar bu döneme daha erken ulaştı, trombosit üretimi ise ortalamada 16. güne kadar geri geldi. Bu iyileşme süreleri, standart kök hücre naklinde genellikle görülenlerle benzerdi.

Denemede ortalama hayatta kalma süresi 14 ayı biraz aştı. Dosis artırma protokolü kapsamında 19 hasta, gemtuzumab ozogamicin için en az bir döngü aldı ve araştırmacıların önerilen dozu belirlemesine olanak tanıdı. Farklı dozlar arasında hastalar kan hücreleri sayılarını korudu. Bulgu, gen düzenlemeli naklinin, geleneksel kök hücre naklinin ardından bu koruyucu tedavi kullanıldığında sık görülen ciddi kan hücreleri düşüşlerinden hastaları koruduğunu gösteriyor.

Tedavi sırasında görülen yan etkiler, standart kök hücre nakilleriyle ilişkilendirilen yan etkilerle genel olarak benzerdi. Anemi, düşük trombosit sayısı, ateş, enfeksiyonlar ve bağışıklama-karşı-mevzu-hastalığı (graft-versus-host disease) — yani kök hücrelerin hastanın sağlıklı dokularına saldırması — bunlar arasındaydı. Denemede yedi hasta öldü; dört ölüm kanserin ilerlemesinden, üç ölüm ise böbrek yetmezliği, karaciğer toksisitesi ve sepsis dahil nakle bağlı komplikasyonlardan kaynaklandı.

DiPersio, bulguların CD33 silinmiş kök hücre naklini CD33’e yönelik immunoterapilerle eşleştiren gelecekteki tedaviler için bir temel sağladığını söyledi. Amaç, doktorların hastanın kan sistemini yeniden kurmak için gereken sağlıklı kök hücreleri aynı anda yok etmeden, kanser hücrelerine daha agresif biçimde saldırmasını sağlamak.

Bu çalışma Vor Biopharma tarafından desteklendi. Birkaç yazar, çalışma yürütüldüğü sırada şirketin çalışanıydı.

Gelecek Perspektifi

DiPersio, tek bir vakayı da paylaştı: yüksek riskli AML hastasında CD33 silinmiş kök hücre nakli alan bir hasta. Kanser daha sonra geri döndüğünde, orijinal kök hücreleri sağlayan aynı bağışçıdan sağlanan T hücrelerinden üretilmiş CD33’e yönelik KAR-T hücreleriyle tedavi edildi. En agresif AML formlarından birine sahip olan hasta tam remisyona girdi ve KAR-T tedavisinden bir yılın üzerinde bir süre kansersiz kaldı. Normal kan hücreleri üretimi de geri geldi ve hastanın tüm kan hücrelerinde CD33 bulunmadı. Bu bulgu, gen mühendisliğiyle düzenlenmiş kök hücrelerin kemik iliğinde başarıyla yerleştiğini gösterdi.

Bu vaka, Ekim 2025’te JCO Precision Oncology dergisinde yayımlanan ve DiPersio’nun baş yazar olduğu ayrı bir çalışmada raporlanmıştı. DiPersio, CD33 silinmiş kök hücre naklinin standart nakle çok benzer sonuçlar verdiği görüşünü, bu yaklaşımın agresif kan kanseri hastaları için tedavi seçeneklerini geliştirmede umut verici bir yol olarak konumlandırıyor.