Tirzepatide, Yüksek Doz Semaglutidden Daha Fazla Kilo Kaybıyla İlişkilendirildi

Eli Lilly’nin tirzepatili (Zepbound) ilacı ile Novo Nordisk’in yüksek doz semaglutidini (Wegovy HD) karşılaştıran dolaylı bir tedavi karşılaştırması, obez yetişkinlerde 10 mg ve 15 mg tirzepatidin 7.2 mg’lık yüksek doz semaglutiden istatistiksel olarak anlamlı ölçüde fazla kilo kaybıyla ilişkilendirildiğini ortaya koydu. İtalya’nın Milano şehrinde düzenlenen Diyabet Araştırmaları Avrupa Derneği’nin (EASD) 62nci Yıllık Toplantısında sunulan bulgular, iki ilacın bu dozlarında randomize bir karşılaştırma denemesinin henüz yapılmadığını ve avantajın yalnızca tek bir analiz yaklaşımı altında anlamlı olduğunu gösterdi.

Lilly tarafından finanse edilen dolaylı tedavi karşılaştırması (ITC), iki ayrı 72 haftalık çalışmaya dayanıyor. SURMOUNT-1 (NCT04184622) çalışmasında diyabeti olmayan, obez veya aşırı kilolu ve en az bir kilo ile ilgili komplikasyona sahip 2539 yetişkin tirzepatidin 5 mg, 10 mg ya da 15 mg’ı ya da plasebo aldı. Novo Nordisk tarafından finanse edilen STEP UP (NCT05646706) çalışmasında ise vücut kitle indeksi 30 veya daha fazla olan ve diyabeti olmayan 1407 yetişkin semaglutidin 7.2 mg’ı, 2.4 mg’ı ya da plasebo aldı.

Analizin İçindekiler

Cinsiyet, yaş, başlangıç kilosu ve başlangıç hemoglobin A1c değerleri için düzeltme yapıldıktan sonra 15 mg tirzepatid alan katılımcılar, 7.2 mg semaglutid alanlara göre ortalama olarak %4.5 daha fazla vücut kilosu kaybetti (95% güvenilir aralık [CrI], –6.3 ile –2.8). 10 mg tirzepatid alanlar ise %3.2 daha fazlasını kaybetti (95% CrI, –5.0 ile –1.4). Bu sonuçlar, katılımcıların tedaviyi durdurup durdurmamasından bağımsız olarak ortalamaya etkiyi tahmin eden tedavi protokolü estimand’ını kullandı.

Etkinlik estimand’ı ise çalışma ilacının durdurulmasından önceki etkileri yansıttığı için farklar 15 mg tirzepatid için %1.8’e (95% CrI, –3.8 ile 0.1) ve 10 mg tirzepatid için %0.7’ye (95% CrI, –2.6 ile 1.3) geriledi. İkisi de istatistiksel olarak anlamlı değildi. Yayın, iki estimand arasındaki farka değinmedi.

Katılımcıların en az %20 kilo kaybına ulaşma oranı açısından bakıldığında, hem etkinlik hem de tedavi protokolü estimand’larında 15 mg tirzepatidin 7.2 mg semaglutiden daha yüksek odds ile ilişkilendirildi (etkinlik estimand’ında OR, 4.15; 95% CrI, 1.02-15.64) ve (tedavi protokolü estimand’ında OR, 3.54; 95% CrI, 1.05-11.05). Geniş aralıklar belirgin belirsizliği yansıtıyor. Bu uç nokta için 10 mg tirzepatid sonuçları istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Dolaylı Kanıtın Durumu

Lilly’nin atıf yaptığı randomize doğrudan karşılaştırma kanıtı, Lilly tarafından finanse edilen SURMOUNT-5 (NCT05822830) çalışmasından geliyor. Obez ama 2 tip diyabeti olmayan 751 yetişkinde tirzepatidin maksimum tolere edilebilir dozlarını (10 mg ya da 15 mg), semaglutidin (1.7 mg ya da 2.4 mg) dozlarıyla karşılaştırdı. 72. haftada kilo tirzepatid ile %20.2, semaglutidle ise %13.7 düştü (P < .001).

Diyabeti olmayan obez yetişkinlerde tirzepatidin 15 mg’ının semaglutidin 7.2 mg’ıyla karşılaştırıldığı doğrudan bir deneme bulunmadığı için, bu dolaylı karşılaştırma hekimlere tedavi kararları verirken faydalı kanıt sunuyor.

John Wilding, DM, FRCP — Liverpool Üniversitesi Tıp Bilimleri ve Yaşam Süresi Enstitüsü Kalp-Damar ve Metabolik Tıp Bölümü Profesörü

Wilding, sonuçlar hakkında Pharmacy Times’a özel bir röportajda da konuştu. Kendi STEP UP çalışmasında semaglutidin 7.2 mg’ı, tedavi politikası estimand’ına göre ortalamaya –18.7%’lik kilo değişimi sağladı; bu oran 2.4 mg için –15.6%, plasebo için ise –3.9% oldu.

Randevu ve Danışmanlık Gereklilikleri

Amerikan Gıda ve İlaç Daire’i (FDA), semaglutidin 7.2 mg dozunu Mart 2026’da, en az 4 hafta boyunca 2.4 mg’lı dozu tolere eden ve ek kilo azaltımına ihtiyaç duyan obez yetişkinler için onayladı. Bu, başlangıç dozu değil, bir yükseltme aşaması olarak işlev görüyor.

Bu durumda, geçiş için çok güçlü nedenler olması gerekir; bireysel kişilerdeki kilo sonuçlarındaki farkların muhtemelen küçük olacağını ve tedavinin değiştirilmesinin yalnızca dozu artırmaktan daha karmaşık olduğunu muhtemelen gölgede bırakacağını düşünüyorum. Sonuç olarak bu, tedavi eden hekim ile hastası arasında bir tartışma gerektirir; yani paylaşılan karar verme süreci.

John Wilding — Pharmacy Times’a özel röportajında

Daha yüksek doz, tartışılması gereken belirgin bir yan etkiye sahip. STEP UP çalışmasında dysesthesia (uyuma/karıncalanma hissi), 7.2 mg semaglutid alan katılımcıların %22.9’unda, 2.4 mg alanların %6.0’ında ve plasebo alanların %0.5’inde görüldü. Gastrointestinal yan olaylar da 7.2 mg’da (%70.8), 2.4 mg’a (%61.2) göre daha yaygındı.

Bu yan olayın possibility’ini vurgulamak önemlidir. Enjeksiyon yoluyla uygulanan incretin ilaçlarının yüksek dozlarında rapor edildiği için insanların bunun farkına getirilmesi gerekir. Aynı zamanda, çoğu durumda tedavinin sürmesine rağmen zamanla geçeceği konusunda da güvence verilebilir.

John Wilding — dysesthesia hakkında

Tirzepatide düşünen hastalar için eczacılar, bunun diğer glukagon-peptid-1 reseptör ajistleriyle kombinasyon yapılamayacağını belirtmeli. Ağırdan kontraseptif kullanan hastalar, tedaviye başladıktan sonra ve her doz artışından sonra 4 hafta boyunca yedek bir metoda ihtiyaç duyabilir.