Hücreleri Bir Arada Tutan “Yapışkan” Proteinin Sürpriz İkinci Görevi: Ölü Hücrelerin Temizlenmesinde Kritik Rol

Ölü hücrelerin dokulardan temizlenmesini sağlayan moleküler mekanizmayı keşfeden araştırmacılar, hücreleri ve dokuları bir arada tutan E-kadherin kompleksinin, aynı zamanda epitelyal hücrelere yakınındaki ölü hücreleri yutma (fagosite etme) yeteneği kazandırdığını ortaya koydu. İspanya’da çalışan ekip, bu bulgunun kronik iltihaplanmaya dair yeni ipuçları verebileceğini belirtti. Çalışma, Nature Communications dergisinde yayımlandı.

Doluya giden hücrelerden kaynaklanan atıklar, iltihaplı tepkilerin başlıca nedenlerinden biri olduğundan, dokuların bu materyali nasıl temizlediğini anlamak, temizlik sürecinin işlemediği durumlarda ne olabileceğine dair yeni bilgiler sunabilir. Araştırmacılar, E-kadherin kompleksinin hücre bir arada kalmasını sağlayan “yapışkan” görevinin ötesine geçtiğini ve aynı moleküler makinenin ölü kre temas ettiği noktada devreye girdiğini kaydetti.

Hücre Yapışkanı Temizlik Görevini Üstleniyor

Verena Ruprecht’in liderliğini yaptığı ekip, canlı zebra balığı ve fare embriyolarındaki epitelyal dokuları inceledi. Aynı moleküler makinenin bir kre dokuyla temas ettiği tam noktada da toplandığını tespit etti. Araştırmacılar, E-kadherinin ve ortaklarının bu kre creye, normalde komşu epitelyal hücrelere bağlandıkları şekilde mi bağlandığını merak ediyordu.

Bu olasılığı test etmek için iki deney yapan araştırmacılar, önce dokuya E-kadherinden arındırılmış ölü kreler sundu. Epitelyal doku bu creleri, normal ölü creleri temizlediği kadar etkili bir şekilde uzaklaştırdı. Ardından ekip, içinden hiçbir protein taşımayan ancak krelerin yüzeyinde normalde görülen sinyali taşuyan yağ damlacıkları tanıttı. Epitelyal creler bu damlakları da yuttu.

Hücrelerimizі bir arada tutan moleküler adezyon makinesini – normalde onları bir arada tutan “yapışkan”ı – ölü creleri yutmak için yeniden işlevlendirdiklerini görmek bizi meraklandırdı.

Çalışmanın kıdemli yazarı, ICREA Araştırma Profesörü Verena Ruprecht

Bu bulgu, epitelyal crelerin fiziksel bariyeri korurken aynı zamanda atıkları uzaklaştırabilme kapasitesine sahip olduğunu gösteriyor. Crelerin bu temizlik görevini nasıl yerine getirdiğine dair mekanizma, hücrenin üst ve alt yüzeylerinin birbirinden farklı davrandığını ortaya koydu.

Hücre Bariyeri Bozmadan Nasıl Yiyor

Bir kreye yaklaşık büyüklükte bir şeyin yutulması zorlu bir mekanik sorun oluşturur. Epitelyal creler, bireysel crelerin kendilerini şekillendirerek atıkları uzaklaştırırken bile sık sık mühürlenmiş kalmaları gereken bariyerlere sıkıca paklanır. Canlı görüntüleme, crelerin bunu nasıl başardığını ortaya koydu.

Aynı epitelyal crenin üst ve alt yüzeyleri birbirinden farklı davranabilir. Alt yüzey ölü kre etrafında uzar ve bükülürken, karşı taraf nispeten değişmeden kalır. Dış ortamı veya lümen gibi açık bir alanı facedebilen bu üst yüzey, doku bariyerini korumaya devam eder. Yutma öncesi, sırasındaki ve sonrasında alınan ölçümler, üst yüzey alanının çok az değiştiğini gösterdi. Buna karşılık alt surface, “yeme” süreci sırasında önemli derecede deformasyona uğradı.

Ruprecht bu davranışı, kolları birbirine geçmiş bir sırada duran dansçılar dizisine benzetiyor. Üst bedenleri sabit kalırken, ölü kre ortaya çıktığında ayakları giderek karmaşık hareketler gerçekleştiriyor. “Aynı dansçı, farklı bir koreografi,” diyor.

Moleküler Bir Halat ve Fren

Araştırmacılar, crelerin bu temizlik görevini gerçekleştirmesini sağlayan mekanizmayı da inceledi. E-kadherin kompleksinde yer alan bir protein, neredeyse bir halat gibi davrandı. Moleküler kurulumu crenin iç iskeletine bağlayarak, yutulan materyalin yüzeyi boyunca kuvvetin aktarılmasını sağladı. Creler bu bağlayıcı proteini kaybedince veya ona iskelete bağlanan bölgeyi kaybedince, ölü creleri artıkutamadı.

Bir bileşen ise crenin kasılıcı makinesinde bir fren gibi davrandı. Sürpriz şekilde, bu frenin kaldırılması temizlik sürecini daha etkili yapmadı. Bunun yerine kre fazla sertleşti ve ölü creleri düzgün uzaklaştırma yeteneğini kaybetti.

Bu Mekanizma Memelilerde de Görülüyor

Ekip, sürecin zebra balığının ötesine geçtiğini araştırdı. Erken fare embriyolarında E-kadherinin bloklanması, ölü crelerin temizlenmeden kalmasına yol açtı. Bu durum, zebra balığında görülen sonuçlarla uyumlu ve mekanizmanın omurcuklular arasında paylaşıldığını öneriyor.

Yeni çalışma, Ruprecht’in embriyoların epitelyal dokuları kullanarak ölü creleri işbirliğiyle temizleyebileceğini gösteren önceki çalışmalarına dayanıyor. Bu davranış, erken dönem doğuştan gelen bağışıklık savunmasının bir biçimini temsil ediyor.

Embriyolar bu olayları çalışmak için özellikle kullanışlıdır çünkü şeffaftırlar. Araştırmacılar, şu anda insan vücudu içinde elde edilemeyen ayrıntılık düzeyinde canlı creleri ve dokuları doğrudan gözlemlayabilir.

Bu Aynı Süreç Yetişkin Dokularda İşleyebilir mi?

Yanıtlanmamış önemli bir soru kalıyor. Araştırmacılar, bu aynı E-kadherin bağımlı mekanizmanın yetişkin zebra balığında veya farelerde, ya da herhangi bir insan dokusunda çalışıp çalışmadığını henüz bilmiyor.

Sürecin işleyebileceğine dair sebepler var. Yetişkinlerdeki epitelyal dokuların retina, kalın bağırsak, hava yolları ve meme bezinde halihazırda ölü creleri temizlediği biliniyor. E-kadherinin ayrıca vücuttaki epitelyal dokuların tamamında bulunması ve yapısının türler boyunca son derece benzer kalmış olması, onu daha geniş ölçekte kullanılan bir temizlik mekanizması için güçlü bir aday yapıyor.

Olası tıp önemi, krelerin verimli şekilde uzaklaştırılmadığı durumlarda ortaya çıkıyor. Dokularda kalan ölü creler nihayetinde patlayıp içeriklerini salabilir ve kronik iltihaplanmaya katkıda bulunabilir.

Bulgular, başarılı temizliğin yalnızca apoptotik atıkları yutmak için doğru kimyasal sinyali almaktan daha fazlasına bağlı olduğunu öne sürüyor. Crelerin aynı zamanda şekil değiştirme, kuvvet uygulama ve kendilerini ya da çevrelerindeki dokuyu tehlikeye atmadan ölü materya etrafında sarılma fiziksel kapasitesine sahip olmaları gerekir.

Ölü crelerin dokulardan verimli şekilde uzaklaştırılmasının mekanizmalarını çalışmak, insan sağlığı için çok yüksek derecede önem taşıyor.

Araştırma Profesörü Verena Ruprecht

Çalışma, ortak ilk yazarlar Hanna-Maria Häkkinen, Marta Batet Palau ve Laura F. Bianchi tarafından yürütüldü ve Verena Ruprecht’in gözetiminde gerçekleştirildi. Çalışma İspanya Bilim ve Yenilik Bakanlığı, Sınır Ötesi Bilim Programı, Avrupa Birliğinin Horizon Europe programı ve “la Caixa” Vakfı tarafından finanse edildi; Avrupa Sosyal Fonundan ek destek alındı. Gelişmiş Işık Mikroskobu, Doku Mühendisliği ve Protein Teknolojileri için CRG Çekirdek Olanakları kullanıldı.