Kanser tedavisinde “tükenmiş” T hücrelerini kurtarma umudu: Bilim insanları MEK enzimini hedef alarak sorunu çözebilir

Memorial Sloan Kettering Cancer Center’dan (MSK) Santosha Vardhana liderliğindeki bilim insanları, kanser immunoterapisinde hücrelerin işlevini yitirmesine yol açan T hücrelerinin tükenmesi sürecinin ardındaki mekanizmayı açıkladı ve bu süreci yavaşlatabilecek bir MEK isimli sinyal molekülünü hedef aldı. Hayvan modellerinde yürütülen çalışmada, MEK enziminin baskılanmasının T hücrelerinin ömrünü uzatıp immunoterapinin etkisini artırabileceği bulundu; FDA onaylı MEK inhibitörleri zaten mevcut olduğundan bu yaklaşımın insanlarda kısa sürede denenmesi umit ediliyor.

Kanser tedavisinde bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşı seferber eden T hücrelerinin uzun süreli saldırıyı sürdüremediği, tümör büyümesinin kontrol altında tutulamadığı gözlemlendi. Araştırmacılar, bu tükenmenin yalnızca enerji açlığından değil, hücrenin aşırı talebe bağlanması kaynaklı bir dengesizlikten kaynaklandığını ortaya koydu.

T Hücrelerinin Tükenmesi: Neden İyileşme Sürüyor, Sonra Neden Kayboluyor?

Kanser immunoterapisi, bağışıklık sisteminin uzman kanser öldüren hücreleri olan T hücrelerini tümörlere karşı seferber edebiliyor. Ancak belirgin bir sınırı var: Bu hücreler kanserin ortadan kaldırılmasından önce işlevini yitebiliyor. “Tükenme” olarak adlandırılan bu durum, hücrelerin güçlü bir saldırıyı sürdürmesini veya tümör büyümesini kontrol altında tutmasını engelliyor.

Bu sorun özellikle checkpoint inhibitörleri için kritik önem taşıyor; bunlar T hücre aktivitesini normalde sınırlayan biyolojik frenleri kaldıran immunoterapi ilaçlarıdır. “Tükenmenin trajik yanı, immunoterapinin hastalarda çalışıyor gibi görünmesi ama sonra etkisini kaybetmesidir,” diyor limfoma hastalarına bakan hekim-bilim insanı Santosha Vardhana. “Hastaların çoğu kısa süreli bir umut ışığı görüp bunu kaybediyor.”

Vardhana’nın laboratuvarındaki araştırmacılar, tükenme sürecinin önemli sürücülerinden biri olan MEK isimli sinyal molekülünü belirledi. Immunity dergisinde yayımlanan hayvan çalışmalarına dayalı bulgular, MEK’in baskılanmasının T hücrelerinin tükenmesini yavaşlatabileceği ve muhtemelen immunoterapinin daha etkili hale gelebileceğini gösteriyor.

“Bu bulguyu birden fazla immunoterapi türünü geliştirmek için kullanmaya hevesliyiz. FDA onaylı MEK inhibitörleri zaten mevcut, bu yüzden bu yaklaşım insanlarda oldukça hızlı bir şekilde denenebilir.”

Santosha Vardhana, MD, PhD — Memorial Sloan Kettering Cancer Center

MEK T Hücrelerini Nasıltükenmeye İtiyor?

Bilim insanları, T hücrelerinin tükenmesine yol açan süreçleri ancak son yıllarda anlamaya başladı. 2020 yılında Vardhana’nın laboratuvarı, bulmacanın önemli bir parçasını ortaya koydu: hücrelerin metabolizması, yani besinleri enerjiye dönüştürmek için kullandıkları kimyasal süreçler.

T hücreleri sürekli olarak tümör antijenleriyle (bağışıklık sisteminin yabancı gördüğü kanser proteinleriyle) karşılaştığında, hücrelerin içindeki mitokondriler aşırı yüklenebiliyor. Mitokondriler, besinleri hücrenin kullanabileceği enerjiye dönüştürmekten sorumlu.

“T hücreleri kanser hücreleriyle karşılaşıp kanseri öldüren sitotoksik proteinler üretmeye çalışırken büyük bir metabolik taleple karşılaşır. Bu proteinlerin yüksek düzeyde üretilmesine kararın MEK tarafından düzenlendiği ortaya çıktı.”

Santosha Vardhana, MD, PhD

MEK aşırı aktif hale geldiğinde, hücreleri sonuca varan bir tükenme durumuna—immunoterapi onları yeniden aktive edemeyeceği ciddi derecede zayıflamış bir duruma—sürükleyebiliyor.

“Tükenmenin basit bir işlev kaybı olmadığını, hücrelerden istenen şeyle sahip oldukları enerji arasındaki dengesizliği yansıttığını fark ettik.”

Tanmana Mitra, PhD — Vardhana laboratuvarı ve çalışmanın ilk yazarı

Sağlamayan sürpriz bir bulgu da şuydu: Tükenmiş T hücreleri metabolik açıdan tembel değildi; aslında son derece aktiftiler. Araştırmacılar hücrelere MEK inhibitörü verdiğinde, T hücrelerinin daha az enerji tüketerek çoğaldığı görüldü.

“Bu tezatlık, o enerjinin nereye gittiğini sormamızı sağladı ve bu hücrelerin muazzav kaynakları protein üretimine yatırdığını keşfettik. T hücrelerinin tükenmesine dair düşüncemizi değiştirdi—az enerji sorundan, aşırı enerji talebi sorununa.”

Tanmana Mitra, PhD

Hücrelerin Kendilerini Ölçmelerine Yardım Etmek

Bulgular, MEK sinyalinin azaltılmasının T hücrelerinin sürekli sitotoksik protein üretme baskısını düşürebileceğini gösteriyor. Bu da hücrelerden bazılarının daha uzun süre aktif kalıp kendini yenileyebilmesine olanak tanıyabiliyor; böylece immunoterapinin etkisi uzatabiliyor.

Kavram, uzun bir yolculukta kendinizi ritme oturtmanıza benziyor: Baştan sona tam hızda sürmek yerine yoğunluğu azaltmak, yola devam etmek için yeterli yakıtı korumaya yardımcı olabiliyor. Laboratuvar modellerinde MEK sinyalinin baskılması, T hücrelerinin tümörün etrafındaki zorlu koşullarda bile varlığını sürdürmesini sağladı.

Araştırmacılar, MEK’in baskılmasının her kanser hastası için doğru yaklaşım olmayacağını vurguluyor. Bu nedenle tedavinin hangi hasta grubunda kullanılacağına dikkatle karar verilmesi gerekiyor.

Tükenme Aynı Zaman koruyucu da Olabilir

Bilim insanları artık T hücrelerinin tükenmesinin, bağışıklık hücrelerinin güç kaybetmesinden çok daha karmaşık olduğunu anlıyor. MSK immunoloğu Andrea Schietinger, önceki çalışmalarında T hücrelerinin hayatta kalmak için bir mekanizma olarak tükenmiş duruma girebileceğini ortaya koymuştu; aktivitelerini azaltarak aşırı uyarılıp ölmekten kaçınıyorlar.

Aktif olarak kansere saldıran ve sitotoksik proteinler üreten bir T hücresinin, besinleri adenosin trifosfatı (ATP) üretmeye dönüştürmesi gerekir. ATP, hücrelerin enerjiyi depolayıp aktarmak için kullandığı ana moleküldür.

“ATP’yi, hücrenin harcadığı bir fon içindeki para gibi düşünün. ATP’yi bir şeye harcarsanız, başka bir şeyi yapmak için yeterli kalmaz. Tükenme programı, hücrenin banka hesabının sıfıra yaklaştığının işaretidir. MEK tükenmiş hücrelere yakıtı mı koruyacak yoksa her şeyi mi ortaya koyacağını söyler. Bizim keşfettiğimiz ise MEK’in baskılmasının hücreleri daha muhafazakâr yapmasıdır—daha uzun yaşamalarına yardımcı olurken kanseri gerçekten öldüren proteinlerin üretim hızını düşürür.”

Santosha Vardhana, MD, PhD

Bu nedenle MEK hem sorunun hem de çözümün bir parçasıdır. Güçlü MEK aktivitesi T hücrelerinin maksimum yoğunlukta saldırmalarına yardımcı olur ama aynı zamanda onları tamamen tükenmeye de itebilir. Dolayısıyla MEK’in baskılması bir ödün içerir: Bağışıklık saldırısı daha az yoğun hale gelebilir, ancak kanserle savaşan hücreler daha uzun süre hayatta kalabilir.

Kısa ve güçlü bağışıklık tepkisinin mi, yavaş ama kalıcı olanın mı tercih edilmesi, birey hastanın kanserinin özelliklerine bağlı olabilir.

T Hücrelerinin Tam Hızda Gitmesi Gerekebileceği Durumlar

Vardhana’ya göre MEK inhibitörleri seçici olarak kullanılmalıdır. Bir hastanın immunoterapiye iyi yanıt vereceğine işaret eden iki faktör var: Tümörlerin küçük olması ve hastaların tümöre saldıran bağışıklık hücrelerinin yüksek sayıda olması—genellikle tümörün onu tanınabilir kılan çok sayıda mutasyona sahip olmasından dolayı.

“Bu hastalarda T hücrelerinin korunması o kadar da önemli değil. Tıpkı yakıt deposunun sekizde biri kala var ama bitiş çizgisini gördüğünüz bir araba içinde olmak gibi. Bu hastalarda arabanın yaktıyı yakmaya devam etmesine izin vermelisiniz—yani geleneksel immunoterapi yaklaşımını uygulamanız gerekir. MEK inhibisyonuna muhtemelen ihtiyaç duyulmayan hastalar bunlardır.”

Santosha Vardhana, MD, PhD

Büyük tümörlere veya nispeten az sayıda kanserle savaşan bağışıklık hücrelerine sahip hastalarda durum farklı olabilir. Bağışıklık tepkileri kanseri hızlı ortadan kaldırmaya yeterli olmayabilir.

Bu tür durumlarda, MEK inhibitörüyle yavaş ve kalıcı bir yanıt oluşturmak, kısmen tükenmiş olsalar bile T hücrelerinin daha uzun süre varlığını sürdürmesine yardımcı olabilir. Bu kalıcılık, ya yapılacak görevin (tümörün) büyük ya da iş gücünün (T hücre sayısı) az olduğu durumlarda özellikle önemli olabilir.

Kanser Immunoterapisinde Olası Kullanım Alanları

Vardhana, dikkatle uygulanan MEK inhibisyonunun potansiyel olarak birkaç farklı immunoterapi türünü iyileştirebileceğini söylüyor. Checkpoint inhibitörlerinde: MEK inhibisyonu, melanomda zaten checkpoint inhibitörleri ve BRAF inhibitörü olarak bilinen hedefli tedaviyle birleştirildiğinde etkinlik gösterdi.

Kimerik antijen reseptörlü T hücre (CAR-T) tedavisinde: “Bu yaklaşımın T hücrelerinin kalıcılığını dramatik şekilde artırabileceğini düşünüyoruz; bu, CAR-T hücre tedavisindeki büyük sorunlardan biriydi,” diyor Vardhana.

Tümör infiltratif limfoma (TIL) tedavinde: Bu tedavi, hastanın kanserine zaten saldıran bağışıklık hücrelerinden faydalanıp sayılarını artırır. MEK inhibisyonunu TIL tedavisinden önce veya sonra kullanmak, en etkili kanserle savaşan TIL’lerin daha uzun süre hayatta kalmasına yardımcı olabilir.

Bispesifik antikorlarda: Bu laboratuvar yapımı proteinler aynı anda iki farklı hedefe bağlanacak şekilde tasarlanır. T hücrelerini güçlü biçimde aktive edebilir, ancak bu yoğun uyarı tükenmeye de katkıda bulunabilir.

“Bu çalışma, T hücre biyolojisinin temel ilkelerini anlama önemini gösteriyor—enerjinin korunmasıyla güçlü, kanserle savaşan aktivite arasındaki dengenin neyin belirlediğini. Bu cevabı bildiğimizde, terapötik olanaklar gerçekten çeşitlenmeye başlıyor.”

Santosha Vardhana, MD, PhD

Araştırma ekibindeki diğer yazarlar şunlardır: Jahan Rahman, Madeline Hwee, Yan-Ting Chen, Ruben Jose Jesus Faustino Ramos, Hui Liu, Travis Hartman, Justin Cross, Miguel de Jesus, Morgan Huse, Valerie Longo ve Pat Zanzonico.