Epigenetik Tedavinin Moleküler Temelleri: DNA Metilasyonu ve Histon Modifikasyonları

Epigenetiğin Tanımı ve Temel İlkesi

Epigenetik, biyolojide DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı zamanda kalıtımsal olan gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Yani ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir, ancak DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir. Çağdaş bilim tarafından kabul edilen ve bu makalede yer verilecek olan tanımda epigenetik; DNA dizisindeki değişikliklerle açıklanamayan, mitoz veya mayoz yoluyla kalıtılan gen ekspresyonu (ifadesi) değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır.

Epigenetik Mekanizmalar

Epigenetik mekanizmalar ikiye ayrılır: Doğrudan gen ifadesini kontrol eden veya etkileyen mekanizmalar ve Dolaylı yoldan gen ifadesini kontrol eden veya etkileyen mekanizmalar. Dolaylı yoldan etkiyen mekanizmalar post-transkripsyonel (transkripsiyon sonrası, yani ana DNA molekülünden RNA molekülü elde edildikten sonra) mekanizmaları, özellikle de nonkoding RNA’nın (RNAi vb.) kodlayıcı RNA (mRNA) üzerine etkiyerek protein sentezini engellemesini içerir.

Doğrudan etkiyen mekanizmalar da ikiye ayrılır: DNA düzeyindeki modifikasyonlar ve Kromatin düzeyindeki modifikasyonlar. Bu modifikasyonlar hem kovalent hem de nonkovalent olabilirler ve genlerin sessizleşmesine neden olurlar. Bu da geni inaktive edici bir mütasyon veya delesyon gibi genetik bir mekanizmayla eşdeğerdir.

DNA düzeyindeki modifikasyonları üçe ayırabiliriz: DNA metilasyonu (Kovalent DNA modifikasyonları), Nonkovalent DNA modifikasyonlar ve Transkripsiyon faktörleri tarafından feed-forward otoregülasyon (Kovalent ve nonkovalent). Kromatin düzeyindeki modifikasyonları da kovalent ve nonkovalent olmak üzere ikiye ayırabiliriz. Kovalent modifikasyonlar histon modifikasyonlarıdır: Asetilasyon, Metilasyon, Fosforilasyon, Ubikitinasyon ve Sümoylasyon. Nonkovalent modifikasyonları ise şunlardır: Histon takasları, Histon katımları, Kromatin tadilatı, Nonkoding RNA ile etkileşim, Diğer ajanlarla etkileşim (virüsler, farklı protein grupları) ve Uzun-mesafe kromozom etkileşimleri (hem kromozom-içi hem kromozomlar-arası).

Epigenetik Etkileşimler

Bilinen bütün epigenetik mekanizmalar, kendi aralarında mükemmel bir şekilde etkileşim içindedir. Hemen hemen bütün mekanizmalar birbirlerini iki-yönlü olarak etkilemektedirler ve de kontrol etmektedirler. Ana mekanizmalar kromatin seviyesinde gerçekleşen mekanizmalardır. (Çok kısa süre öncesine kadar ana mekanizmanın DNA metilasyonu olduğu düşünülüyordu.)

Epigenetik Çalışmalar ve Klinik Uygulamalar

Epigenetik bilimi bugün; ontoloji, embriyoloji, sağlık bilimi, metabolizma, kompleks hastalıklar, biyopsikoloji, antropoloji, osteoarkeoloji vb. ile ilgilenen bilim insanları tarafından, bu konularla iç içe çalışılmaktadır. En büyük çalışmalar; Agouti fareleriyle, İnsanda tek yumurta ikizleriyle, Sirke sineğiyle (Drosophila melanogaster L.), İnsanda lösemi hastalarıyla deneysel olarak, Nöronal gelişim incelemeleriyle, Embriyolojik gelişimlerle ve Bitkilerle yapılmaktadır.

Löseminin bir türü olarak bilinen ve ölümcül bir ilik kanseri olan MDS (MiyeloDisplastik Sendrom) hastalarıyla 2006 ve 2007’de yapılan deneysel epigenetik tedavi çalışmalarında hastaların %50’si tamamen iyileşmiş, hiçbir yan etki görülmemiştir. 2008 yılının başlarında FDA tarafından kabul edilen desitabin adlı epigenetik etkili kimyasal, Amerika’da ve Avrupa’da “dacogen” ticari ismiyle piyasaya sürülmüştür. Türkiye’de ise halen Sağlık Bakanlığı’nın iznini beklemektedir.

Belirsizlikler

Epigenetik olguları ortaya çıkarmak aslında kolay değildir, çünkü hem birçok biyolojik olgunun moleküler temeli bilinmemektedir, hem de halen keşfedilmemiş muhtivel epigenetik mekanizma mevcuttur. Hücreye kimliğini kazandıran, yani fenotipini ortaya çıkartan epigenetik mekanizmaların mitoz sırasında bir sonraki hücre soyuna nasıl aktarıldığı, halen bir merak konusudur. Aynı şekilde, bu bilginin organizmalarda, sonraki nesillere nasıl aktarıldığı da pek anlaşılamamıştır.

Bu açıklama Vikipedi kaynaklarından uyarlanmıştır ve şu lisans altında sunulur: CC BY-SA 4.0.