Deneysel Enjeksiyon Yağ Hücrelerini Kendi Kendine Yok Eterek Karın Yağını Azaltıyor

Deneyli bir enjeksonun yağ hücrelerini kendi kendine yok etmesine yol açarak karın içindeki tehlikeli yağı önemli ölçüde azalttığı görülüyor. Erken dönem insan deneylerinde umut verici sonuçlar veren tedavi, obeziteyle mücadele için yeni bir yöntem sunma ve popüler kilo kaybı ilaçlarını bırakan hastaların kiloyu korumalarına yardımcı olma potansiyeli taşıyor.

CBL-514 olarak bilinen ilaç, İtalya’nın Milano kentinde düzenlenen Diyabet Çalışmaları Avrupa Derneği (EASD) yıllık toplantısında sunuldu. Araştırmalar ilacın hem cildin doğrudan altında biriken deri altı yağı hem de iç organları saran visseral yağı azaltabileceğini gösteriyor.

Birmingham Üniversitesi’nden Doç. Dr. W. Timothy Garvey, bulguların CBL-514’ün hastaların Ozempic, Wegovy, Mounjaro ve Zepbound gibi GLP-1 reseptör agonisti ilaçlarını (GLP1-RAs) kullanmayı bıraktıktan sonra kilo almasını azaltma olasılığını da gündeme getirdiğini söylüyor. Ancak bu potansiyel fayda şu ana kadar yalnızca hayvan çalışmalarında gösterildi ve insanlarda doğrulanması gerekiyor.

CBL-514’ü farklı kılan şey, nasıl çalıştığıdır. İlaç, mevcut hücrelerin içinde saklanan yağ miktarını azaltmaktansa apoptoz olarak adlandırılan, hücrelerin paralanıp ölmesine yol açan doğal bir biyolojik süreci tetikler. CBL-514’ün vücudun yağı depolayan hücreleri olan adipositleri hedef alırken diğer hücre türlerini etkilemeden tasarlandığı belirtiliyor.

Faz 2 klinik deneylerinde araştırmacılar, deri altı yağında kayda değer azalmalar gözlemiş. Bu, cildin hemen altında biriken ve “parmak ucuyla sıkılabilen” yağ tabakasıdır.

Sekiz haftalık takipte CBL-514 ile tedavi edilen katılımcıların %69,6’sı en az 150 mL deri altı yağı kaybetmiş. Sadece plasebo alan katılımcılardan hiçbiri bu eşiğe ulaşmamış.

Hayvan deneyleri, tedavinin yalnızca görünür beden yağından daha fazlasına etki edebileğine dair ek kanıt sağlamış. Klinik öncesi çalışmalarında (hayvan modelleri) CBL-514’ün beden ağırlığını hem deri altı hem de visseral karın dokusunu (VAT) azalttığı görülüyor.

Visseral yağ tıp açısından özellikle önemli. Cildin doğrudan altında biriken yağın aksine, visseral yağ karın boşluğunun derininde, karaciğer ve bağırsak gibi organları saran biçimde bulunur.

Bu gizli yağ biyolojik açıdan aktiftir ve vücudun kan şekeri ile metabolizmayı düzenleme yeteneğine müdahale edebilir. Aşırı visseral yağ, insülin direncinin, tip 2 diyabetin ve kalp krizi ve inme gibi kardiyometabolik durumların başlıca nedenlerinden biridir.

Araştırmacılar, CBL-514’ün mevcut kilo kaybı ilaçlarıyla kombinasyonunun da ilginç olası faydalarını inceliyor. GLP-1 reseptör agonisti ilaçlar hastaların önemli miktarlarda kilo vermesine yardımcı olarak obezite tedavisini dönüştürmüş olsa da, bu sonuçları korumak zor olabilir. Birçok kişi tedaviyi bıraktıktan sonra kiloyu geri alır.

Araştırmacılar yağ hücrelerinin yok edilmesinin bu sorunu çözebileceğini araştırmış. Hayvan çalışmalarında CBL-514’ün obezite ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan tirzepatide ile kombinasyonunun, yalnızca tirzepatide ile tedaviye göre daha fazla kilo kaybı verdiği görülüyor.

Araştırmacılar ayrıca tirzepatidin bırakılmasından sonra ne olduğunu da incelemiş. Her iki ilacı da alan sıçanlar, yalnızca tirzepatide ile tedavi edilen sıçanlara kıyasla daha az kilo almış.

Olası açıklamalardan biri, yağ hücrelerinin ortadan kaldırılmasının vücudun tekrar yağı depolama kapasitesini azaltmasıdır. Daha az yağ hücresi bulunduğundan, araştırmacılar kiloyu verdikten sonra yağın daha yavaş birikebileceğini varsayıyor.

Profesor Garvey’in bu yaklaşımın hastaları, daha iyi kan basıncı, kan şekeri ve kolesterol seviyeleri gibi kilo kaybıyla ilişkili sağlık iyileşmelerini korumalarına yardımcı olabileceğine inancı var. Ancak CBL-514’ün insanlarda kilo almasını güvenilir biçimde önleyebilmesi açık bir soru olmaya devam ediyor.

CBL-0204 ve CBL-0205 olarak adlandırılan iki faz 2 klinik deneyden elde edilen verileri analiz eden Garvey ile ilacın geliştiricisi Tayvan’ın New Taipei şehrinde bulunan Caliway Biopharmaceuticals’tan Yu-Fang Ling, ilacın insanlarda visseral yağa etkisini araştırmış. Analiz, karının derininde yağ değişimlerini ölçebilen rezonans görüntülemesi (MRI) yaptırmış katılımcılar üzerine odaklanmış.

Katılımcılar (BMI 22-30 kg/m²), en fazla 12 hafta boyunca her üç haftada bir karının altına injeksiyon almış. Tedavi, gruplar arasında ortanca yaşın 36,4 yıldan 42,4 yıla değiştiği katılımcılar için 600 mg’ya kadar CBL-514 (n=23) ya da plasebo (n=17) dozlarını içermiş.

Injeksiyon sayısı her katılımcının ne kadar karın yağı olduğuna bağlıymış. Yağ tabakası inceldikçe daha az injeksiyon verilmiş. Tedavi, yağ kalınlığı belirli bir eşiğin altına düştüğünde sona ermiş.

MRI taramaları tedavi öncesi ve son injeksiyondan dört hafta ile sekiz-on iki hafta sonra yapılmış. Bu taramalar araştırmacıların visseral yağ hacmi değişimlerini tedavi ve plasebo grupları arasında karşılaştırmasına olanak tanımış.

Orijinal alt küme 41 katılımcıdan oluşmuş, bunlardan 23’ü CBL-514’e 18’i ise plasebo’ya atanmış. Deneysel ilacı alanların 17’si kadın (%74), altısı erkek (%26) olmuş. Plasebo grubunda 10 kadın (%56) ve sekiz erkek (%44,4) bulunmuş.

Son takipte tüm 23 CBL-514 hastası ve 17 plasebo hastasını içeren 40 katılımcı için veri mevcutmuş. Tedavi öncesi ortanca visseral yağ hacmi CBL-514 grubunda 563,85 mL, plasebo grubunda ise 659,81 mL olmuş.

Sonraki haftalar boyunca iki grup belirgin biçimde farklı desenler göstermiş. Visseral yağ deneysel injeksiyon alan katılımcılarda azalmış ancak plasebo alanlarda artmış.

Son injeksiyondan dört hafta sonra CBL-514 ile tedavi edilen katılımcıların visseral hacminde başlangıç ölçümlerine göre ortanca %12,01’lik azalma yaşamış. Buna karşılık plasebo grubu ortanca %5,68 artış göstermiş ve bu gruplar arasında 17,69 nokta farka denk düşmüş.

Sonuçlar daha uzun süreli takip döneminde de umut verici kalmış; bu takip CBL-0205’te son tedavinin sekiz, CBL-0204’te ise on iki hafta sonrasında gerçekleştirilmiş. Bu durum iki grup arasında 22,21 nokta fark üretmiş ve injeksiyonun etkilerinin tedavi bittikten sonra birkaç hafta boyunca sürdüğüne işaret etmiş.

Araştırmacılar CBL-514’ün plaseboya kıyasla visseral karın yağını önemli ölçüde azalttığına sonuçlanmış. Deri altı yağına dair önceki bulgularla birleşen sonuçlar, tedavinin hem cildin altındaki hem de iç organları saran yağı hedef alabileceğine işaret ediyor.

İlaç deneyler sırasında genel olarak iyi tolere edilmiş. Raporlanan yan etkilerin çoğu enjeksiyon bölgesinde ağrı şişlik ve kızarıklık gibi geçici tepkiler olmuş; bu tepkiler genellikle hafif orta düzeydeymiş ve ciddi adverse olay raporlanmamış.

Araştırmacılar, mevcut cerrahi yaklaşımların liposuction ve abdominoplasti dahilinde öncelikle deri altı yağını çıkarma veya şekillendirme yaptığını belirtiyor. Bu müdahaleler daha invaziftir ve karın organlarını saran deeper visseral yağı doğrudan ele almaz.

CBL-514 hem iki karın yağı türünü de hedefleyen cerrahi olmayan bir alternatif sunabilir.

“Obezite farmakoterapisinde erken insan deneylerinde bazı dikkat çekici sonuçlar üreten son derece yenilikçi bir yaklaşım bu,” diyor Profesör Garvey. “Hastaların kozmetik etkilerden, deri altı yağı kaybıyla gelebilen daha düz karından memnun olacağını bekliyoruz. Ancak sağlık açısından önemli olacak olan beden ağırlığındaki azalma, visseral yağ kaybı ve basıncın kolesterol gibi iyileşmeler olmalıdır.”

Visseral yağ metabolik hastalıkla yakından ilişkili olduğundan onun azaltılması görünüm değişikliğinin ötesinde faydalar sağlayabilir.

Araştırmacılar CBL-514’ün hala deneysel bir tedavi olduğunu ve etkinliğini ve güvenliğini ortaya koymak için daha büyük çalışmalara ihtiyaç olduğunu vurguluyor. İki faz 3 klinik deneyden ilkinin, duyuru anında kayıtların sürdüğü belirtilmiş. Her iki çalışma da rastgele plasebo kontrollü deneyler olarak tasarlanmış ve CBL-514’ün cerrahi olmadan güvenli ve etkili biçimde karın yağını azaltabileceğini araştıracak.

Duyuru ilk sonuçların bir sonraki yılın sonunda beklendiğini göstermiş. Bu daha büyük çalışmalar, erken çalışmalarda gözlemlenen umut verici karın yağı azalmasının daha geniş hasta popülasyonlarında tekrarlanıp lanmayacağını belirlemek için önemli olacak.

Araştırmacılar ayrıca yağ hücre sayısındaki azaltmanın özellikle hastalar GLP-1 ilaçlarını kullanmayı bıraktıktan sonra kilo yönetimi ve metabolik sağlıkta kalıcı iyileşmeler üretip üretmeyeceğini de ortaya koymaları gerekiyor. Bulgular ayakta kaldığı takdirde CBL-514, yağ hücrelerinin içindeki yağ miktarını azaltmaktan ziyade yağ hücrelerini ortadan kaldırma üzerine odaklanan obezite tedavisi için farklı bir strateji temsil edebilir.