FDA, 30 Yıllık Araştırmanın Sonucunda Alexander Hastalığı İçin İlk İlaç Onayladı

ABD Gıda ve İlacın Onaylanması Kurumu (FDA), sinir sistemini ilerleyerek hasara uğlatan ve ölümcül olabilecek kadar nadir bir nörolojik hastalık olan Alexander hastalığını doğrudan tedavi etmeyi hedefleyen ilk ilacı onayladı. Hastalığa yönelik bu yeni tedavi, Zanvastro adını taşıyor ve hastaların daha önce yalnızca belirtileri yönetme seçeneği vardı.

Zanvastro, hastalığın altında yatan biyolojik süreci hedef alarak çalıştığı için “hastalığı değiştiren tedavi” olarak tanımlanıyor; yani sadece etkileri hafifletmek yerine hastalığa neden olan mekanizmaya müdahale ediyor. Hastalık hareket etme, düşünme ve nefes alma ya da kalp atışı gibi otomatik vücut fonksiyonlarını bozabilir.

Bu ilacın kökeni, Wisconsin-Madison Üniversitesi Veteriner Tıp Fakültesi ve Waisman Merkezi’nde 30 yılı aşkın süredir sürdürülen bilimsel araştırmalara dayanıyor. Araştırmaların büyük bir kısmı, karşılaştırmalı biyobilimler profesörü ve Waisman Merkezi’nin eski direktörü Albee Messing’in laboratuvarında yürütüldü. İlaç, Ionis Pharmaceuticals işbirliğiyle geliştirildi.

Wisconsin-Madison Üniversitesi’nde aktarılan bilgilere göre, klinik deneyler umut verici sonuçlar verdi. Zanvastro alan hastaların çoğu motor fonksiyonlarında stabilizasyon yaşarken, bazıları hareket etme yeteneğinde iyileşmeler gösterdi.

“Bu, Alexander hastalığı topluluğu için harika ve uzun süredir beklenen bir gün,” diyor Messing.

Nadir Ve Ciddi Sonuçlara Sahip Bir Hastalık

Alexander hastalığı dünya çapında her milyon kişinin birinden azını etkiliyor. Olağanüstü nadir olsa da, sonuçları ciddi olabiliyor; belirtileri kademeli olarak günlük aktiviteleri ve temel vücut fonksiyonlarını bozuyor.

Hastalığa sahip kişiler nöbet geçirebilir, daha önce kazandıkları gelişimsel yetenekleri kaybedebilir, yürüme ya da hareket etmede artan zorluklar yaşayabilir, konuşma ya da yutma güçlüğü çekebilir. Bazılarında beyin içinde tehlikeli düzeyde yükselmış basınç oluşabiliyor.

Hastalık tek bir öngörülebilir seyir izlemiyor. Belirtiler ilk kez bebeklik, çocukluk ya da yetişkinlik döneminde ortaya çıkabiliyor; şiddeti ve ilerlemesi hastalığın ne zaman başladığına göre değişebiliyor.

Yıllarca doktorlar yalnızca destekleyici bakım ve bireysel belirtileri hafifletmeye yönelik tedaviler sunabildi, ancak hastalığın kendisine yönelenen bir ilaçları yoktu.

Genetik Nedeni Ortaya Çıkaran Beklenmedik Bir Keşif

Bu atılım, Messing’in Birmingham’daki Alabama Üniversitesi nörobilim profesörü emeritusu Michael Brenner ile birlikte yürüttüğü araştırmalara izlenebiliyor. 1990’ların sonunda yaptıkları çalışma, Alexander hastalığından sorumlu genetik değişimleri ortaya çıkararak bilim insanlarına tedaviler geliştirmek için belirli bir biyolojik hedef sundu.

Keşif, laboratuvar farelerinde beklenmedik bir sonuçla başladı.

Messing ve Brenner, glial fibriller asitik protein (GFAP) olarak bilinen bir proteini olağanüstü yüksek miktarlarda üretmeye mühendislikle tasarlanmış fareler elde etmişti. Bu protein normalde astrositlerde bulunur; astrojitler beyin ve omuriliğin sağlıklı işlevine destek olan ve koruyan özelleşmiş hücrelerdir.

Araştırmacıların şaşkınlığıyla, değiştirilen farelerin beyinlerinin her yerinde anormal protein birikintileri oluştu. Bu birikintiler astrojitlerin içinde ortaya çıktı ve Alexander hastalığındaki kişilerde görülen belirgin anomalilere yakından benziyordu.

“Gerçekten de, aslında niyet etmeden, Alexander hastalığının klasik lezyonlarını üreten bir fare oluşturduk,” diyor Messing.

Rosenthal lifleri olarak adlandırılan bu abnormal birikintiler, hastalığın tanımlayıcı özelliklerinden biridir. Hastalık tanısı almış kişilerle yürütülen ek genetik çalışmaların, GFAP üretmekten sorumlu gendeki mutasyonların altında yatan neden olduğunu doğruladı.

“Bu, terapi için açık ve belirli bir strateji sundu — GFAP proteini,” diye açıklıyor Messing.

Genetiği Nedeni Belirlemek, Hastalığın Tanısını da Kolaylaştırdı. Buna göre, doktorlar artık invaziv beyin biyopsilerine dayanmak yerine, kandan yapılan genetik testlerle hastalıkla ilişkili mutasyonları tespit edebiliyor.

Zararlı Protein Birikintisine Yönenen İlaç Geliştirildi

GFAP’ın rolünü anlayan araştırmacıların sonraki zorluğu, üretiminin azaltıp beyin hücrelerinde hasara yol açacak düzeyde birikmesini önlemenin bir yolunu bulmaktı.

Messing, Alexander hastalığının iyileştirilmiş fare modelleri oluşturmak için Waisman Merkezi’nde araştırma profesörü Tracy Hagemann ile işbirliği yaptı. Bu modeller, hastalığın önemli özelliklerini daha yakından yeniden üreterek bilim insanlarına onlarda denemeden önce olası tedavileri araştırmalarına olanak tanıdı.

Ekip, basit bir fikir üzerinde durdu: Aşırı GFAP hastalığa katkıda yapıyorsa, üretilen miktarın azaltılması sinir sistemini korumaya yardımcı olabilir.

Ionis Pharmaceuticals ile işbirliği içinde araştırmacılar, antisense oligonukleotidler (ASO’lar) olarak bilinen bir teknoloji izledi.

Bu tedaviler, hücrelerin belirli proteinleri üretmek için kullandığı talimatlarla müdahale eden kısa, özel tasarlanmış genetik malzeme parçaları kullanır. Bir ASO, hücredeki her proteini hedeflemek yerine, yalnızca belirli birinin üretimini azaltacak şekilde tasarlanabilir.

Alexander hastalığı için bu hedef GFAP’tı.

Deneme tedavi farelerde umut verici sonuçlar verdi ve insanlarda denemeye devam etme kararı için dayanak sağladı. Klinik deney 2021 yazında başladı.

Zanvastro da aynı yönelimli stratejiyi kullanır. GFAP üretimini sınırlayarak, ilacın ek hasar verebilmeden önce protein birikintisini azaltması hedefleniyor.

İlacın sinir sisteminin merkezine ulaşması gerektiği için omurilik kanalına enjeksiyon yoluyla verilmesi gerekiyor. Enjeksiyonu eğitimli bir sağlık çalışanı her üç ayda bir kez yapar.

Yürüme ve Harekette İyileşmeler Gösteren Klinik Deneyler

İnsanlarda yürütülen deney, GFAP’ın azaltılmasının Alexander hastalığı yaşayan kişiler için anlamlı faydalar sunabileceğine dair kanıt sağladı.

Uluslararası çalışmayı 13 klinik merkezde, tedavinin güvenliği ve etkinliğini değerlendirmek üzere 54 hasta katılarak Ionis Pharmaceuticals yürüttü.

Bir yıldan biraz fazla Zanvastro alan tedavi hastalar, ilacı almayan hastalara göre önemli derecede daha iyi yürüme hızları gösterdi.

Sonuçlar ayrıca tedavinin motor fonksiyonlarını stabilize edebileceğine işaret etti; bu, kişinin bağımsız hareket etme yeteneğini kademeli olarak zayılatan ilerleyici bir hastalık için önemli bir sonuçtu. Bazı katılımcılar motor performansında iyileşmeler yaşadı.

Bu bulgular, Zanvastro’yu yalnızca belirtileri hafifletmeye değil, altta yatan hastalık sürecini değiştirmeye yönelik olarak onaylanan ilk tedavi haline getirdi.

FDA onayı, bebeklikten yetişkinliğe kadar tam yaş spektrumundaki Alexander hastalığı hastlarını kapsıyor.

Zanvastro’un ABD’de onayın ardından birkaç hafta içinde temin edileceği bekleniyor. ABD dışında, ilaca erişim İtalya merkezli büyük bir ilaç şirketi olan Recordati ile Ionis Pharmaceuticals arasında yapılacak bir lisans anlaşması aracılığıyla sağlanacak.

30 Yıllık Bilimsel Yolculuk Yeni Umut Sunuyor

Messing ve meslektaşları için onay, beyin hücresi biyolojisine dair temel araştırmalardan başlayan ve sonunda hastalar için bir tedaviye ulaşan 30 yılı aşkın araştırmanın meyvesi.

Genetik olarak değiştirilmiş farelerdeki beklenmedik bir buluşla başlayan bu yolculuk, nadir bir hastalığın nedenini ortaya çıkardı, doktorların onu tanıma biçimini dönüştürdü ve bir ilaç geliştirmek için dayanak sağladı.

Bu başarı aynı zamanda translasyonel araştırmanın bir örneği; laboratuvarlarda yapılan keşifleri doğrudan hastalara fayda sağlayan tedavilere dönüştürme süreci.

Bu yolculuk boyunca, Alexander hastalığı yaşayan kişiler ve aileleri araştırmayı destekleyip çalışmalara katılarak kritik rol oynadı.

“Bu araştırma programının tamamı hasta ve aile topluluğunun desteği ve katılımı olmadan mümkün olmazdı; onlara her zaman minnettarız,” diyor Messing.