Kromatin Biyolojisi Epigenetik İlaç Uygulamalarını Yeniden Şekillendiriyor

Epigenetiği öğrenirken “bir gen, bir protein” mantığının yerleşik olduğu dönemden bu yana bilim dünyasında büyük değişimler yaşandı. Bugün genlerin farklı protein varyantları üretebildiği, bazı bölgelerin kodlamayan RNA’lar oluşturabildiği ve genomun geniş alanlarının düzenleyici işlevler taşıdığı biliniyor. Bu karmaşık tablo, DNA dizilimini değiştirmeden aktivite desenlerini kurup sürdüren epigenetik mekanizmalar etrafında şekilleniyor.

Bu kontrol büyük ölçüde kromatin içinde gerçekleşiyor. Kromatinde çalışan epigenetic düzenleyiciler histonların üzerindeki kimyasal işaretleri ekler, kaldırır veya tanır; bu enzimlere genellikle “yazarlar”, “siler” ve “okuyucular” deniyor. Kimyasal işaretler genomun hangi bölgelerinin erişilebilir olduğunu belirliyor ve hücre özelliğini kurup sürdüren gen ifadesi programlarını şekillendiriyor.

Bu makinenin bozulması hastalığa yol açabiliyor. Epigenetik dengesizlik, çok sayıda kanser başta olmak üzere nörogelişimsel ve neurodejeneratif bozukluklar dahil geniş bir hasta grubuna katkıda bulunuyor; bunu da hücre özelliğini kuran veya sürdüren transkripsiyon programlarını bozarak yapıyor.

Lizin-spesifik demetilaz 1 (LSD1), kromatin “silen” olarak bilinen bu enzimden bir örnektir. Belirli lösemiler ve küçük hücreli akciğer kanseri dahil birkaç malignansıyla ilişkilendiriliyor. Bazı lösemilerde LSD1, farklılaşmayı engelleyen komplekslere katılıyor; LSD1 inhibitörü bu kompleksleri dağıtarak hücre ölümünü teşvik ediyor.

Bu alanda epigenetik düzenlemeye dair anlayış derinleştikçe, bilim insanlarının epigenetic makineyi çeşitli hastalıkları tedavi etmek için ilaçla hedefleme biçimi de değişiyor. Son otuz yılda biriktirilen klinik deney, gen düzenlemesine müdahalenin birkaç farklı yolunu ortaya koydu ve bazıları artık kanser bakımında yerleşik hale geldi.

2004-2006 yıllarındaki ilk onaylar epigenomin ilaçla hedeflenebilir olduğunu gösterdi. O zamandan beri hedeflenen mekanizmalar daha çeşitli ve çoğu durumda kesin biçimde tanımlanmış durumda. Örneğin DNA methyltransferase inhibitörleri azacitidine ve decitabine, onlarca yıldır myelodysplastik sendromlar ve akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde kullanılıyor.

Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri hastalara da ulaştı. Vorinostat, romidepsin ve belinostat belirli T hücre limfomlarında kullanım için onaylandı; panobinostat ise Avrupa’da çoklu miyeloma hastalarında kombinasyonlu kullanım için yetkilendirildi. Daha sonradan Enhancer of Zeste Homolog 1 / Homolog 2 (EZH1/EZH2) inhibitörleri de onay aldı: Valemetostat Japonya’da belirli T hücre malignansılarında, zeprumetostat ise Çin’de nükseden veya dirençli peripheral T hücre limfomlarında koşullu onay aldı.

Bir enzimin katalitik çıktısını inhibe etmek yerine başka bir strateji, anormal transkripsiyon programlarını sürdüren protein etkileşimlerini bozar. Menin inhibitörleri buna örnektir: Bu ilaçlar menin ile histon-lizin-metiltransferaz 2A (KMT2A) arasındaki etkileşimi engelleyerek KMT2A-dizilimli ve Nucleophosmin 1 (NPM1)-mutant lösemilerin bağımlı olduğu transkripsiyon programlarını bozar. Bu sınıfın iki ilacı revumenib ve ziftomenib artık bu lösemilerden bazıları için onaylandı; her ikisi de yeni tanı konmuş (ND) yoğun kemoterapi adayı olmayan AML hastalarında standart bakım ile faz 3 deneylerinde çalışılıyor.

Bu hastalar genellikle yaşlı olan ve yoğun indüksiyon kemoterapisine aday olmayan AML hastalarıdır. LSD1 ise katalitik ve katalitik olmayan fonksiyonlarının her ikisinin de bağlama göre terapötik açıdan önem taşıyabileceği için farklı bir mekanistik karmaşıklığı temsil eder. Onkoloji/hematolojide klinik deneylerde ilerleyen iki LSD1 inhibitörü var: iadademstat, uygun ND-AML hastalarında standart bakım ile kombinasyonda; bomedemstat ise zaten faz 3 aşamasında olan essential thrombocythemia’da.

Iadademstat, diğer ajanların bu popülasyonda bildirdiği medyan genel hayatta kalma (mOS) neredeyse ikiye katlayarak çok kötü prognozlu AML hastalarında güçlü ön verili sinyaller gösterdi. Ayrıca mOS’un da belirgin şekilde artığı mielomonositik (M4) veya monositik (M5) AML’de de olumlu sonuçlar verdi.

Bu bulgular, kötü riskli hastalığa sahip yeni konmuş AML hastalarında bir faz 3 deneyinin tasarımını yönlendiriyor. Onkolojinin ötesinde önemli bir soru, hastalıkla ilişkili gen ifadesi programlarının farklılaşmış dokularda modifiable olup olmadığıdır.

Duchenne muscular dystrophy için onaylanmış HDAC inhibitörü Givinostat, epigenetik modulasyonun kanser dışında da terapötik değere sahip olabileceğine klinik kanıt sağlıyor. Üç genetik fare modeli de bu noktayı ortaya koyuyor.

Phelan–McDermid sendromunun yetişkin fare modelinde birleştirilmiş LSD1 ve HDAC inhibitonu sosyal eksiklikleri ve saldırganlığı iyileştirdi. Kabuki sendromu fare modelinde, çoğunlukla KMT2D kayıbıyla ilişkili bu hastalıkta LSD1 inhibitörü TAK-418 yetişkin neurogenesi geri getirdi ve hafızayı iyileştirdi.

Son olarak şizofreninin genetik fare modelinde LSD1 inhibitörü iadademstat prefrontal korteks nöron morfolojisini, aksonal yönlendirmeyi ve çalışma belleği eksikliklerini geri getirdi. Bu bulgular hala klinik validasyona ihtiyaç duyuyor ancak dönüştürücü bir kavli destekliyor: Bazı hastalıkla ilişkili chromatin ve transkripsiyon durumları yetişkinlikte farmakolojik olarak modifiable kalabiliyor.

Klinik çalışmalar artık bu biyolojinin hastalara çevrilebileceğini test ediyor. Başka bir LSD1 inhibitörü vafidemstat, şizofrenide negatif belirtiler ve bilişsel gerileme için rastlantısal bir faz 2 çalışmasında değerlendiriliyor. Vafidemstat ile yürütülen keşif amaçlı bir klinik çalışma da otizm spektrum bozukluğu (ASD), dikkatsizhiperaktivite bozukluğu (ADHD) ve sınırda kişilik bozukluğunda (BPD) saldırganlık ve saldırganlığındaki iyileşmeleri gösterdi.

BPD’de rastlantısal bir faz 2 çalışma iki birincil sonucuna ulaşamadı; ancak saldıganlık ve genel BPD şiddeti için ikincil ölçüler nominal olarak istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler gösterdi. Bu bulgular, BPD’de saldırganlığa odaklanan bir faz 3 çalışma planlarını yönlendiriyor.

Genom bugün öğrenciyken öğrenilen genomdan çok farklı görünüyor. Onun dizilimini bilmek hikayenin yalnızca bir kısmıydı; talimatların nasıl seçildiği, yorumlandığı ve aktif veya sessiz olarak sürdürüldüğüne dair anlayış da önemli. Epigenetik bu kontrol katmanının merkezinde.

En önemli değişim genleri açıp kapama fikri değil. Hastalık durumunu sürdüren düzenleyici mekanizmaları tanımlayabilmek ve bunların manipüle edilebileceğini keşfedebilmek. Cevap bağlama bağlı olacak: hücre tipi, transkripsiyon programı, hastalığın evresi ve belirli bir müdahalenin tek başına mı yoksa mantıklı bir kombinasyonda mı en iyi kullanılacağı.

Epigenetik, mekanizmaları hastal eşleştirmede anahtar rol oynayacak. Bu, öğrenciyken öğrenilen “bir gen, bir protein” modelinden daha incelikli bir bakış açısı; aynı zamanda terapileri akıllarca tasarlamaya olanak tanıyan daha güçlü bir bakış açısıdır.