Sıcaklık Algılayan İyon Kanalı, Kronik Ağrıyı Tespit Eden Olarak Görev Yapıyor

Kronik ağrı, kişinin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen karmaşık bir durum. Birleşik Devletlerde 2023 yılında yetişkinlerin neredeyse çeyreği bir tür kalıcı ağrı bildirdi; kadınlarda erkeklere göre daha sık görülüyor. kronik ağrının nedenleri çeşitli; sinir hasarı ve eklem dejenerasyonu buna örnek verilebilir. Araştırmacılar, kalıcı ağrının ardındaki başlıca suçlu olarak bağışıklık-benzeşim (inflammatory) etkileşimini düşünüyor. Bu süreçte makrofajlar ve T lenfositleri gibi bağışıklık hücreleri iltihaplayıcı ara maddeler salıvererek çevresel sinirleri aktive ediyor ve hassaslaştırıyor.

Bu arada, Warwick Üniversitesi’nden Xuming Zhang önderliğinde bilim insanları, farelerde duyusal nöronlarda sıcaklığı algılayan iyon kanalının aynı zamanda kronik ağrıyı da tespit ettiğini keşfetti; bu etki, uzun süredir devam eden ağrıyla ilişkili bağışıklık yoluyla iltihaplanmadan bağımsız. Proceedings of the National Academy of Sciences‘de yayımlanan bulgular, nöronların ağrılı bilgiyi nasıl algılayıp ilettiğine dair yeni bir yol tanımlıyor ve potansiyel olarak yeni ağrı tedavilerinin geliştirilmesi için hedef olabileceklerini gösteriyor.

“Akut ağrıyı oldukça iyi anlıyoruz ama kronik ağrı gerçekten hala büyük ölçüde karanlık bir kutu,” diyor Peter McNaughton. Kronik ağrı üzerine çalışan King’s College London’dan nörobilimci olan McNaughton, yeni çalışmağa dahil değil ancak Zhang ile geçmişte birlikte çalışmış. “İyi bir başlangıç yaptılar ve zamanla ya onlar ya da başka kişiler bu diğer alanlara değinecektir.”

Sıcaklık ve Ağrıyı Algılayan İyon Kanalları

Zhang yıllardır ağrının hücresel ve moleküler temellerini inceliyor. Doğrudan ağrılı bilgiyi algılayıp ileten ana rol oynayan çok sayıda iyon kanalı ve reseptör arasında, Zhang geçici receptor potansiyeli (TRP) ailesi olarak bilinen iyon kanallarına odaklandı. 1960’ların sonunda tanımlanan bu sensörler, bağışıklık ve sinir hücreleri de dahil olmak üzere birçok organ ve hücre popülasyonunda ifade edilir.

Warwick Üniversitesi laboratuvarında Zhang ve ekibi ağrının hücresel ve moleküler mekanizmalarını çalışıyor.

Muhtemelen McNaughton’un ekibi, bir decade önce TRP ailesinden duyusal nöronlarda ağrı yapmayan sıcaklıkları algılayan transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2) olarak bilinen bir kanal popülasyonu tanımlamıştı. Duyusal nöronların büyük bir kısmı TRPM2 ifade ederken, bunların beşinden azı sıcaklık algılama ile ilgiliydi; McNaughton bunu şöyle açıkladı: “Xuming Zhang’nin grubunun seçtiği soru, [bu nöronların] geride kalanlarının ne yaptığı.”

Zhang, TRPM2 ifade eden bağışıklık hücrelerinin bağışıklık ve iltihap tepkilerini yoğunlaştırarak ağrıya katkıda bulunduğu bilindiğini belirtti. Bu kanıtın yanı sıra bu iyon kanallarının duyusal nöronlarda da bulunması, Zhang’yi ve ekibini, duyusal nöronlardaki sıcaklıkla ilgili olmayan TRPM2’nin kalıcı ağrıyı aracılık edip etmediğini araştırmaya yönlendirdi. Bunu test etmek için ekibi, sinir hasarı sonucu oluşan ağrıyı modelleyen ve romatoid artrit gibi bağışıklık yoluyla iltihaplanma ağrısını modelleyen iki fare modeli kullandı.

Araştırmacılar, iyon kanalını kaybeden hayvanlarda ya da TRPM2 aktivitesinin bir ilaçla inhibe edilmesiyle azalan hayvanlarda ağrıda azalma gözlemledi. Bağışıklık hücreleri yoluyla gerçekleşen TRPM2 etkilerini kontrol etmek için ekip, ağrı değerlendirmelerini yalnızlyca duyusal nöronlarda iyon kanalını kaybeden hayvanlarda tekrarladı. Bu hayvanlar, tüm vücutta TRPM2’nin kaldırıldığı (knockout) hayvanlarla benzer ağrı azalması gösterdi; bu da nöronal TRPM2 kanallarının nöropatik ve artrit ağrısındaki ana rolünü öne çıkarıyor.

“Bu kanalın çoğunlukla bağışıklık sistemi içinde işlev gördüğü düşünülüyordu. Makaleye göre, varsayımların büyük kısmı bunun tam tersi gibi görünüyor,” diyor Candice Paulsen. Yale Üniversitesi’nden biyokimyacı olan Paulsen de çalışmaya dahil değil. “Kanalı seçici olarak knockout yapabilme yeteneği, bu kanalın ne rol oynadığını gerçekten ortaya çıkarmalarına izin verdi. Bu gerçekten heyecan vericiydi.”

TRPM2: Potansiyel Bir Kronik Ağrı İlaç Hedefi

iyon kanalı yoluyla ağrıyı arkasına alan hücresel mekanizmayı belirlemek için araştırmacılar, kronic ağrıyla ilişkili moleküllere baktılar. Prostaglandin E2 (PGE2) ve Immunoglobulin G bağışıklık kompleksi (IgG-IC), TRPM2 kanallarını ayrı ayrı mekanizmalarla aktive ederek duyusal nöronların excitabilitelerini artırdı.

Bu iki kronik ağrı fare modelinde nöronal TRPM2 zararlı uyarıları tespit etsede, araştırmacılar kanalın muhtemelen kalıcı ağrının gelişiminin erken evrelerinde işlev gördüğünü buldu; çünkü kanalı kaybeden hayvanlar zamanla ağrıyı hissetme yeteneğini geri kazandı. “Belirli bir ağrı reseptörünün hangi zaman diliminde daha büyük [veya] daha küçük bir rol oynayacağı konusunda gerçekten düşünmemiştim. Bu kısım benim için özellikle çarpıcıydı,” diyor Paulsen.

Paulsen’e göre TRPM2 çekici bir terapötik hedef olarak öne çıkıyor, ancak etkili bir ağrı azaltma stratejisi geliştirilmek için, etkileri sınırlı bir zaman penceresinde gerçekleştiğinden, diğer moleküllerin de TRPM2 ile birlikte hedeflenmesi gerektiğini varsaydı. “Birini buldular çünkü heyecan verici,” dedi. “Bütün bunların nasıl birlikte çalışıp bu daha büyük yollara entegre olduklarını anlamamız gereken daha çok molekül olduğunu ortaya koyuyor.”