70 Yıllık İlaçta Gizli Bir Mekanizma: Lösemide Hücrenin İlaçtan Korunmasını Belirleyen Protein Tespit Edildi

Austriya Bilimler Akademisi’ne bağlı Moleküler Tıp Araştırma Merkezi (CeMM), Oxford Üniversitesi, Weizmann Bilim Enstitüsü ve Dundee Üniversitesi’ndeki bilim insanlarıyla ortak çalışarak, 70 yıldır lösemi tedavisinde kullanılan 6-tiyoguanin (6-TG) ilaçının hücreleri nasıl etkilediğine dair beklenmedik bir faktörü ortaya koydu: hücrenin bu ilaca karşı gösterdiği tepkiyi belirleyen bir protein olan NUDT5.

Doktorlar, 6-tiyoguaninin hastalarda verdiği etkiyi yedi on yılı aşkın süredir gözlemleyebiliyor, ancak araştırmacılar hâlâ ilacın bazı hücreleri öldürürken diğerlerinin neden bu etkiye direnebildiğini açıklayan moleküler detayları çözmeye çalışıyor. Bu uzun süredir süregelen sorunun yanıtında, proteinin klasik enzim görevinin ötesinde bir rol üstlendiği görüldü.

Enzim Olmayan Bir İşlev

NUDT5’in hücrelerin ilaca verdiği tepki üzerindeki etkisi, Kubicek ve Huber laboratuvarları tarafından yapılan ve 2025 yılında bilimsel dergide yayımlanan bir keşfin ardından ortaya kondu. Önceki çalışmalar, NUDT5’in hücrelerin içinde, alışkın olduğu enzimsel aktivitesine bağlı olmayan önemli bir görev üstlendiğini gösterdi. Protein yalnızca kimyasal reaksiyonları hızlandıran bir katalizör olarak çalışmakla kalmıyor, aynı zamanda hücre metabolizmasını düzenlemeye yardımcı olmak için moleküler bir iskelet görevi de üstlenebiliyor.

Bu alışılmadık işlevin, hücrelerin 6-TG’ye nasıl tepki verdiğini anlamada belirleyici olduğu görüldü. CeMM’nin ortak birinci yazarlarından Tuan-Anh Nguyen, “Başlangıçta NUDT5’in 6-TG’ye etkisini enzimsel aktivitesi üzerinden sağlayacağını bekliyorduk. Bunun yerine, enzim inhibe edildiğinde neredeyse bir etkisi olmadığını gördük. Gerçekten önemli olan, proteinin hücre içinde fiziksel olarak var olup olmadığıydı,” dedi.

Proteini Yok Etmek, İlaç Tepkisini Değiştirdi

Çoğu enzime yönelik ilaçlar, o enzimlerin gerçekleştirdiği kimyasal reaksiyonları bloke etmek amacıyla tasarlanıyor. Araştırmacılar, NUDT5’i bu şekilde baskılayıp 6-TG’nin etkilerini değiştireceklerini öğrenmek istedi. Bu düşünceleri test etmek için, proteinin aktivitesini bloke etmek yerine proteinin hücreden tamamen yok edilmesine yol açan yeni bir yöntem olan hedefe yönelik protein yıkımını kullandılar.

NUDT5 yıkıcılarını keşfi hızlandırmak için geliştirilen hücre tabanlı bir platform, son olarak en aktif yıkıcı olan dNUDT5’in üretilmesine katkı sağlayan ilaç kimyası çalışmalarını yönlendirdi. Anne-Sophie Marques, “Bu platform, dNUDT5’in üretilmesine yol açan ilaç kimyası çalışmalarını yönlendirdi,” diye açıkladı. Oxford Üniversitesi’nde Huber laboratuvarı tarafından yürütülen ilaç kimyası programı, NUDT5’e yüksek seçicilikle bağlanan bir dizi yıkıcı üretti. Araştırmacılar ayrıca proteini yok etmeden yalnızca bağlanabilen eşleşmiş kontrol bileşiklerini de oluşturdu.

Bu moleküllerin etkilerini geleneksel NUDT5 inhibitörleriyle karşılaştırdıklarında fark netleşti. NUDT5’in enzimsel aktivitesini bloke etmek, hücrelerin 6-TG’ye verdiği tepkiyi anlamlı biçimde değiştirmedi. Ancak proteini hücrelerden kaldırmak, hücreleri ilacın toksik etkilerine karşı korudu. Bu aynı sonuca genetik deneylerle de ulaşıldı.

Enzim Aktivitesinin Ötesinde Gizli Bir İşlev

Sonuçlar, NUDT5’in tiyopurin ilaçlarına duyulan duyarlılığı, katalitik aktivitesine bağlı olmayan bir mekanizma üzerinden etkilediğini gösteriyor. Yani enzim kimyasal olarak ne yaptığı incelense bile, 6-TG üzerindeki etkisini açıklayacak yeterli değil. Birinci yazarlardan Ludwig Bauer, “Sonuçlar ortaya çıktıkça dNUDT5’in 6-tiyoguanin toksisitesinden hücreleri doz bağımlı biçimde koruduğu anlaşıldı. Bu, inanılmaz heyecan verici bir anydı,” ifadelerini kullandı.

Araştırmacılar ayrıca NUDT5’in, tiyopurin ilaçlarına karşı hastaların tepkisini zaten etkilediği bilinen başka bir protein olan NUDT15 ile ilginç bir bağda buldu. İki proteinin birbirine zıt etkiler gösterdiği görüldü. NUDT15’in kaybolması hücrelerin 6-TG’ye daha duyarlı olmasını sağlarken, NUDT5’in azaltılması hücreleri tedaviye karşı daha dirençli hale getiriyor. Bulgular, proteinlerin hücreleri zıt yönlere itebilen farklı mekanizmalar üzerinden tiyopurin tepkisini etkilediğini öne sürüyor.

Koruyucu yazar ve CeMM’nin baş araştırmacısı Stefan Kubicek, “Proteinlerin enzimsel aktivitelerinden tamamen bağımsız önemli biyolojik işlevlere sahip olabileceklerini gösteriyoruz. NUDT5’i yalnızca inhibe etmek yerine yok ederek, ilaca klinik açıdan önemli bir ilaçtan hücrelerin nasıl tepki verdiğini belirlemeye yardımcı olan gizli bir biyoloji katmanını ortaya koyabildik,” dedi.

Lösemi İlaçlarına Açılan Yeni Bir Pencere

Bu bulgular doğrudan yeni bir tedaviye yol açmıyor, ancak uzun süredir kullanılan lösemi ilacının etkilerini kontrol eden beklenmedik bir mekanizmayı ortaya koyuyor. Çalışma, Avrupa Araştırma Konseyi (ERC) tarafından Avrupa Birliği’nin Horizon 2020 araştırma ve inovasyon programı, Avusturya Bilim Fonu (FWF), Viyana Bilim ve Teknoloji Fonu (WWTF), Marie Skłodowska-Curie Eylemleri Doktora Sonrası Bursları programı, İnovatif İlaçlar Girişimi 2 Ortak Girişimi (IMI2 JU), Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp. ve Janssen Pharmaceutica NV tarafından desteklenmiştir.