36 Nadir Gen Mutasyonunun OCD ve Tik Bozukluklarında Olasılığı Keskin Şekilde Artırdığı Belirlendi

Büyük ölçekli bir genetik analiz, obsesif-kompulsif bozukluk, kronik tik bozuklukları ya da her ikisinin birden gelişme olasılığını önemli ölçüde artıran 36 gen içinde nadir mutasyonlar taşıyanları belirledi. Araştırmacılar, bu genlerin aktif olduğu biyolojik yolları ve beyin bölgelerini ortaya koyarak, birbirini kısmen örten bu bozuklukların nasıl geliştiğine dair yeni bilgiler sundu. Çalışma Nature Neuroscience dergisinde yayımlandı.

Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), istenmeyen ve zorlayıcı düşünceler ya da zihinsel görüntüler olan takıntı düşünceleri ile bunların yol açtığı rahatsızlığı azaltmak için kişinin yaptığı tekrarlayıcı fiziksel davranışlar ya da zihinsel ritüeller olan takıntı davranışlarıyla tanımlanan bir psikiyatrik bozukluktur. Tourette sendromunu da içeren kronik tik bozuklukları ise genellikle rahatsız edici bir fiziksel duyu ya da dürtüyle başlayan, kalıcı ve istemsiz motor hareketler ya da seslerle karakterizedir.

Her iki bozukluk da küresel nüfusun yaklaşık yüzde 1 ile 2’sini etkiler ve sıklıkla aynı kişilerde birlikte görülür. Kronik tik bozukluğu yaşayanların yaklaşık yarısı obsesif-kompulsif belirtiler yaşarken, OKB tanısı konulanların yüzde 20 ile 30’u tik öyküsüne sahiptir.

Her iki bozukluk da ailelerde görüldüğü için bilim insanları bunların güçlü bir genetik bileşeni olduğunu biliyor. Miras kalan riskin büyük bir kısmı, her biri kişinin genel yatkınlığına çok küçük katkıda bulunan yaygın genetik varyasyonlardan gelir. Örneğin, Koreli katılımcılar üzerinde yapılan 2026 tarihli bir çalışma, OKB, şizofreni ve anoreksiya nervoza için Avrupa verileriyle oluşturulan genetik risk skorlarının her birinin OKB ile mütevazı düzeyde ilişkili olduğunu buldu. Bu yaygın, küçük etkili varyasyonların yanı sıra, vakaların küçük bir kısmı bireysel riski büyük ölçüde etkileyen nadir genetik mutasyonları içerir.

Bu nadir ve yüksek etkili mutasyonların bulunması, bilim insanlarının bozulan belirli bir genden beyin gelişimindeki değişimlere giden doğrudan biyolojik yolları izlemelerine olanak tanıdığı için önemlidir. Bu araştırmadan önce araştırmacılar, bu rahatsızlıklar için nadir mutasyonlar taşıyan yalnızca dört yüksek güvenilirlikli risk geni doğrulamıştı: ikisi OCD için, ikisi ise kronik tik bozuklukları için.

Araştırmanın baş yazarı, Kaliforniya Üniversitesi San Francisco Tıp Fakültesi Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü yardımcı doçenti ve Belinda Wang Laboratuvarını yöneten Belinda Wang, çalışmayı New Jersey Devlet Üniversitesi Rutgers’ın Genetik Bölümü profesörü Gary A. Heiman ile birlikte yürüttü. Çok daha büyük bir hasta grubunda genomun protein kodlayan bölgelerini analiz ederek bu listeyi genişlettiler ve önceki dizileme çalışmalarının örneklem boyutlarını yaklaşık olarak ikiye katladılar.

“Bu bozuklukları olan birçok kişi tedavilere rağmen hâlâ işlevselliği bozan belirtiler yaşamaya devam ediyor ve temel biyolojiye dair sınırlı anlayışımız, daha etkili tedaviler geliştirmeyi zorlaştırıyor” dedi. Wang ve Heiman, PsyPost’a şunları söyledi: “Tourette Uluslararası İşbirliği Genetiği (TIC Genetics) çalışması ile OCD Araştırmaları Vakfı (FFOR) çalışmasından elde edilen verileri birleştirerek, her iki bozukluğun da ayrı ayrı inceldiği duruma göre, her iki bozukluğun riskine katkıda bulunan çok daha fazla geni tespit ettik.”

Bunu başarmak için araştırmacılar, tüm ekrom dizilemesi olarak bilinen bir teknik kullandı. Bir kişinin tamamı milyarlarca DNA harfi içeren genomun yalnızca yaklaşık yüzde 1 ile 2’si protein yapımını sağlayan talimatları verir. Tüm ekrom dizilemesi, büyük etkili hastalık mutasyonlarının bulunduğu, protein kodlayan bu bölümlere—ekroma—fiziksel olarak ayrılıp okunur. Araştırma ekibi, yeni dizilenmiş DNA örneklerini mevcut veri setleriyle birleştirerek toplam 3.964 OCD, kronik tik bozukluğu ya da her ikisiyle tanı almış bireyi inceledi.

Hastalar, aile verilerinin mevcut olup olmamasına göre iki ana gruba ayrıldı. İlk grup, etkilenmiş bir çocuğu ve her iki biyolojik ebeveynini de içeren, çoğunun bu bozukluktan etkilenmeyen 2.418 ebeveyn-çocuk üçlüsünden oluşuyordu. Tam üçlülerin incelenmesi, bilim insanlarına “de novo” mutasyonları tespit etme imkanı sağlıyor; bunlar, bir çocukta ilk kez ortaya çıkan ve her iki ebeveynden de miras alınmayan, kendiliğinden oluşan genetik değişimlerdir. İkinci grup ise karşılaştırma için ebeveyn DNA’sı temin edilemeyen, tamamı OCD tanısı almış ve Avrupa kökenli olan 1.546 “tekil” (singleton) olgudan oluşuyordu.

Karşılaştırma amacıyla araştırmacılar, Simons Simplex Koleksiyonu’ndan alınan, otizmli çocukların etkilenmedik kardeşleri ile bu çocukların ebeveynlerinden oluşan 1.734 kontrol üçlüsünün ekzom verilerini ve tekil kontroller olarak hizmet veren etkilenmedik 2.380 ebeveyni analiz etti. Tekil grupları karşılaştırırken, araştırmacılar nüfus farklarının sonuçları yanıltmasını önlemek için biyolojik cinsiyet ve genetik kökeni istatistiksel olarak dikkate aldı. Tüm katılımcılar üzerinde ekip, özellikle iki tür zararlı genetik değişimi araştırdı: muhtemelen geni bozan, bir proteinin şablonunu erken kesen veya karıştıran mutasyonlar ve sonuçta oluşan proteinin işlevini bozacağı öngörülen, tek bir amino asidi değiştiren ciddi missense mutasyonları.

Araştırmacılar önce, hastaların bu zararlı mutasyonları etkilenmedik kontrollere göre daha yüksek düzeyde taşıyıp taşımadığını, özellikle de genel insan nüfusunda mutasyona dayanıklı olmadığı bilinen genlerde bunu yaptığını test etti. Triço analizlerinde, OCD veya kronik tik bozukluğu olan çocuklar, etkilenmedik kontrol çocuklarına göre hem kendiliğinden oluşan gen bozan hem de ciddi kendiliğinden oluşan missense mutasyonları oranlarında daha yüksek oranlar gösterdi. Buna karşılık, ebeveynlerden miras geçen nadir varyantlar, etkilenmiş çocuklarda kontrollerdeki kadar yaygın değildi ve kendiliğinden oluşan mutasyon oranlarında erkekler ile kadınlar arasında bir fark bulunamadı.

Tekil vakalar arasında, OCD’li bireyler kontrol grubuna kıyasla, yüksek duyarlılıktaki genlerde nadir gen-bozan mutasyonları daha yüksek sıklıkta taşıyordu. Bu karşılaştırmalara dayanarak araştırmacılar, trio hastalarının yaklaşık %7 ile %8’inin durumlarına katkıda bulunan kendiliğinden bozucu bir mutasyon taşıdığını, tekil OCD hastalarının ise yaklaşık %3’ünün risk katkısındaki nadir gen-bozan varyantı taşıdığını tahmin etti.

Ardından bilim insanları, belirli suçlu genleri belirlemek için hem trio’larındaki kendiliğinden mutasyonların hem de tekillerdeki nadir mutasyonların kanıtlarını birleştirdi. Araştırmacılar, istatistiksel kanıtın tahmini sahte bulma oranının %10’un altında olduğu durumlarda bir geni yüksek güvenilirlikli olarak nitelendirdi; bu da listedeki genlerin en fazla yaklaşık 10’dan 1’inin sahte sonuç olması beklendiği anlamına geliyordu.

Sadece OCD kohortunu analiz etmek 12 yüksek güvenilirlikli risk geni ortaya çıkarırken, yalnızca kronik tik bozukluğu kohortunu analiz etmek 10 tanesini ortaya koydu. Araştırmacılar tüm hastaları tek bir birleştirilmiş analizde birleştirdiklerinde 34 güvenilirlikli risk geni belirlediler; bu da tüm analizler boyunca belirlenen ayrı yüksek güvenilirlikli genlerin toplam sayısını 36’ya çıkardı. Bunlardan dördü daha önceki eksoom çalışmalarından bilinen genlerle eşleşirken, dördü—önceden bilinen genlerden birini de içeren—sık, küçük etkili OCD varyantları çalışmalarında daha önce işaretlenen genomik bölgelerle örtüşüyordu.

Bu 36 gendeki mutasyonlar, riskte büyük artışlarla ilişkilendirildi. Ortalama olarak, bu genlerden birinde bozucu bir varyant taşımak, OCD veya kronik tik bozukluğu sahip olma olasılığında 57 katlık bir artışla ilişkilendi; bireysel genler ise temel beklentilere kıyasla 210 kata kadar çıkan artışlar gösterdi. Bu mutasyonlar genel nüfusta son derece nadir olduğundan, büyük bir bağıl artış bile yalnızca OCD veya tik bozukluğu olan tüm insanların çok küçük bir kısmının bu genlerden herhangi birinde gerçekten bir mutasyon taşıdığı anlamına geliyor. 36 genden 30’u hem OCD hem de tik bozukluğu vakalarından istatistiksel destek gösterdi; bu da iki durumun biyolojik kökleri paylaştığı fikrini pekiştirdi.

“Bunlar olağanüstü derecede güçlü genetik etkiler ve bize altta yatan biyoloji hakkında değerli ipuçları veriyor; ancak bu mutasyonlardan birini taşımak OCD ya da TTD gelişimini kaçınılmaz kılmaz,” araştırmacılar açıkladı.

“Bu genlerin otuzu, iki koşul için de destekleyici kanıt gösterdi; genetik açıdan ilişkili bozuklukların birlikte incelenmesinin, sürece dahil olan daha fazla genin tespit edilmesine yardımcı olabileceğini gösteriyor. Bu genlerin aynı biyolojik süreçlerin bazılarını etkileyebileğine dair kanıtları görmeye başladık. Bu paylaşılan süreçlerin anlaşılması, nihayetinde yeni tedavilere yol açabilir ve potansiyel olarak bu belirli genetik değişikliği taşıyanların ötesindeki insanlara fayda sağlayabilir,” Wang ve Heiman ekledi.

Ekip, yeni tespit ettikleri genleri ayrıca diğer nörogelişimsel ve psikiyatrik bozukluklar için yerleşik genetik veri tabanlarıyla karşılaştırdı. 36 gen, otizm spektrum bozukluğu, gelişimsel gecikme, zihinsel yetersizlik ve şizofreni için bilinen risk genleriyle önemli ölçüde örtüşürken, congenital kalp hastalığı ile ilişkili genlerle hiçbir örtüşme göstermedi.

Genlerin nerede ve ne zaman çalıştığını görmek için araştırmacılar onları farklı yaşam evrelerinde insan ve hayvan beyin dokusunun mevcut atlaslarına eşledi. Otizm risk genleri gibi, kendiliğinden hasarlı mutasyonlar taşıyan genlerin daha geniş kümesi, doğumdan önceki gelişmekte olan beyinde özellikle aktifti; ancak autism genlerinin aksine, yüksek güvenilirlikli OCD ve TTD genleri doğumdan sonra da artmış aktivite gösterdi, en güçlü şekilde beyincikte (cerebellum) ve daha belirsiz biçimde striatum ve talamusda.

Hücre düzeyinde genler, en spesifik biçimde korteksin uyarıcı projeksiyon nöronlarında ve daha belirsiz biçimde striatumin orta dikenli nöronlarında aktifti. Bu hücre tipleri, kortikostriatotalamokortikal devrenin omurgasını oluşturur; bu devre, beyinin dış katmanı olan korteksi, alışkanlık oluşumu, hareket kontrolü ve ödül işleme sürecine dahil olan daha derin yapılarla birbirine bağlayan bir beyin bölgeleri döngüsüdür.

Bu bulgu, PsyPost tarafından kapsanan 2017 tarihli bir çalışma ile uyumludur; bu çalışmada kortikostriatal devirlerin gelişimine katılan belirli sinaptik reseptörlerin ortadan kaldırılmasının farelerde aşırı temizlenme ve sürekli kazma gibi tekrarlayan, OCD’ye benzer davranışlar sergilemesine yol açtığı bulunmuştu, ancak o eski çalışmalar doğal olarak insan hastalarında ortaya nadiren görülen mutasyonlar yerine hayvanlar üzerinde hedefli genetik müdahalelere dayanıyordu.

Bilinir işlevsel ilişkiler veritabanına dayanan bir ağ analizi, 36 genin beklenenden daha fazla birbirine bağlı olduğunu; hücre kutuplaşması, silia ve sinir liflerinin büyümesi gibi süreçlerle bağlantılı olduğunu ortaya koydu. Proteinler arasındaki doğrudan fiziksel temaslara indirgenmiş ayrı bir veritabanı ise aynı deseni göstermedi; bu durumun araştırmacıların, söz konusu kaynağdaki eksiklikleri yansıtmiş olabileceğini öne sürdüğü bir bulgu.

“Dikkat çeken bulgulardan biri, bu risk genlerinin beklenenden daha fazla birbirine bağlı olmasıydı,” Wang ve Heiman belirtti. “Üstelik, bu genlerle etkileşime giren genler de OCD veya TTD için genetik kanıt gösterdi. Bu desen, çeşitli genetik değişimlerin paylaşılan biyolojik süreçlerde birleşmiş olabileceğini ima ediyor; ancak söz konusu mekanizmaların tam olarak aydınlatılması sürüyor.”

“Ayrıca, risk genlerinin birkaçının, hücrelerin çevresini düzenlemeye ve beyin devrelerini ile nöroplastisiteyi biçimlendirmeye yardımcı olan, hücrelerin etrafındaki materyal olan ekstrasellüler matriste görev alan proteinleri kodladığını görmekten şaşırdık,” araştırmacılar söyledi. “Şimdi bu genlerin kodladığı proteinleri araştırarak, bu bozulmaların OCD ve TTD gelişimine nasıl katkıda bulunabileceğini belirlemeye çalışıyoruz.”

Bu sonuçları yorumlarken akilda tutulması gereken birkaç nokta var. Tam omik dizileme yalnızca DNA’nın protein kodlayan kısımlarını inceler, bu nedenle çalışma genomi düzenleyen geniş kodlamayan bölgelerdeki mutasyonları yakalamadı; ayrıca DNA’daki büyük yapısal silinmeler veya çoğalmaları doğrudan değerlendirmedi. Tekil analizler de istatistiksel karışıklığı önlemek için yalnızca Avrupa kökenli bireylerle sınırlıydı, bu da söz konusu bulguların diğer küresel nüfuslara ne kadar iyi uydığını sınırlıyor.

Ayrıca, OCD’li ebeveyn-çocuk ailelerinde tik durumu 832 kişi için bilinmezken, yalnızca 36 kişide tik olmadığı kesin olarak belirlenmişti; bu da tek bir duruma özgü genlerle ortak genleri ayırt etmeyi zorlaştırıyor. Yazarlar, eksik klinik kayıtların, belirli mutasyonların hastanın belirtileri başlatan kesin yaşıyla ya da bir kişinin her iki duruma da sahip olup olmamasıyla ilişkili olup olmadığını ayrıntılı biçimde test etmelerini engellediğini de belirtti.

“Bu bulgular, OCD’si ya da bir TTD’si olan herkesin bu 36 genden birinde zararlı bir mutasyona sahip olduğu anlamına gelmiyor,” Wang ve Heiman vurguladı. “Birçok farklı genetik ve genetik olmayan faktör katkıdaabilir ve keşfedilecek çok şey var. Bulgular ayrıca tanıyı veya tedaviyi anında değiştirmiyor, ancak biyolojiyi anlama ve daha etkili yeni tedaviler geliştirme yönünde bize başlangıç noktaları veriyor.”

Gelecek araştırmalar, kalan genetik katkılarını ortaya çıkarmak için daha büyük ve etnik açıdan daha çeşitli hast kohortlarına ihtiyaç duyacak; makaledeki istatistiksel modeller, yaklaşık 550 genin OCD riskine, 1.100 genin kronik tik bozukluğuna ve durumlar birleştirildiğinde 760 genin riske katkıda bulunduğunu tahmin ediyor. Bu arada, 36 yüksek güvenilirliğe sahip genin somut listesi, nörobilimcilere laboratuvar deneyleri için bir başlangıç noktası sağlıyor. Araştırmacılar artık bu belirli insan mutasyonlarını hücre kültürlerine veya hayvan modellerine aktararak bunların beyin bağlantılarını nasıl değiştirdiğini gözlemlayebilir; bu da ilaçlar için yeni biyolojik hedefleri belirlemeye yardımcı olabilir.

“İki yönde ilerliyoruz: Çalışmalarımızı daha fazla büyük etkili risk geni bulmak için genişletmek ve bu genlerin ne yaptığını, bozulduklarında neyin ters gittiğini anlamak,” araştırmacılar PsyPost’a söyledi. “Daha fazla gen bulmak için OCD ve TTD tarafından etkilenen daha fazla birey ve aile kaydetmeyi ve DNA’larını dizilemeyi planlıyoruz. Eşzamanlı olarak, bu genlerin bir araya gelerek nasıl çalıştığını ve bozulmalarının beyin hücrelerini nasıl etkilediğini inceliyoruz. Uzun vadeli hedefimiz, bu anlayışı yeni ve daha etkili tedavilerin geliştirilmesini yönlendirmek için kullanmak.”

“Bu çalışma, OCD Araştırmaları Vakfı, Tourette Uluslararası İşbirlikçi Genetik ve çok sayıda katılan kurum arasında yıllara yayılan işbirliğine dayanıyor,” Wang ve Heiman sonuçlandı. “Belki de en önemlisi, bu bozukluklar tarafından etkilenen bireyler ve ailelerle yaptığımız görüşmeler, bu çalışmanın neden önemli olduğunu ve genetikteki ilerlemelerin daha etkili, hedefli tedavilere yol açacağı umidini sürekli olarak hatırlatıyor. Yapılacak çok iş olsa da, işte böyle bulgular bizi bu hedefe yaklaştırıyor ve TTD’lerin ve OCD’nin biyolojisini anlama ile nihayetinde bundan etkilenenlerin bakımını iyileştirme için daha sağlam bir temel sağlıyor.”

Çalışma, “Obsesif-kompulsif bozukluk ve kronik tik bozuklukları olan bireylerde whole-exome dizileme, OCD ve tic bozuklukları için riski belirgin şekilde artıran 36 büyük etkili gen tanımlar” başlığını taşımakta ve Belinda Wang, Matthew N. Tran, Sheng Wang, Yuting Liu, Emily Olfson, George Wang, Nawei Sun, Jeanselle Dea, Charles Ochieng’ Olwal, Lyvia Bertolace, Michael H. Bloch, Carolina Cappi, Yi-Chieh Chang, Denise Chavira, Barbara J. Coffey, Martha J. Falkenstein, Adam C. Frank, Martin E. Franklin, Stephanie Garayalde, Helena Garrido, Marco Grados, Rami Hatem, Allyna-London Howell, Starlette Khim, Jennie M. Kuckertz, Mindy M. Le, Allison Libby, Ryan J. McCarty, Mary E. McNamara, Daniel McNeil, Euripedes C. Miguel, Cara Nasello, Binh Nguyen, Tenzin Norbu, Lauren Oh, Ashley Ordway, Catherine Paciotti, Viviana A. Peskin, Christopher Pittenger, Helen Blair Simpson, Heather Simpson Martin, Max A. Tischfield, Jinchuan Xing, Jessica J. Zakrzewski, Tourette International Collaborative Genetics (TIC Genetics), Andrea Dietrich, Donald L. Gilbert, Pieter J. Hoekstra, Young Shin Kim, Samuel Kuperman, Alyssa Rosen, Samuel H. Zinner, Mehdi Bouhaddou, Robert A. King, Guy Rouleau, Kerry J. Ressler, Carol A. Mathews, Nevan J. Krogan, Nenad Sestan, Jay A. Tischfield, A. Moses Lee, Gary A. Heiman, Thomas V. Fernandez, A. Jeremy Willsey ve Matthew W. State tarafından imzalanmaktadır.