Q&A: PORT-77 Faz IIa Sonuçları, EPP ve XLP’li Yetişkinlerde

Eritropoietik protoporfirinin (EPP) onaylanmış, hastalık değiştirici bir tedavisi yoktur. Bu durum için tarafından onaylanmış tek tedavi olan afamelanotid, cilt pigmentasyonunu artırarak ağrısız ışığa maruz kalmayı artırır, ancak hastalığa neden olan altta yatan protoporfirin IX birikimini ele almaz.²

ABD ve AB’de 25.000’den fazla hasta EPP veya ilgili X’e bağlı protoporfiri (XLP) ile yaşamakta ve %5’e varan oranlarda nakil gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemektedir.¹ Oral bir ABCG2 taşıyıcı inhibitörü olan araştırma ajanı PORT-77, protoporfirin IX’un kırmızı kan hücrelerinden plazmaya akışını bloke eder.

EPP’li 19 yetişkin üzerinde yapılan plasebo kontrollü çapraz geçişli bir çalışma olan faz 2a GATEWAY çalışmasında, ilaç, yüksek dozda %79 ve düşük dozda %63’lük ortalama plazma PPIX azalmaları üretti.¹ Bu etkiler dozlamadan sonraki saatler içinde ortaya çıktı ve tedavi durdurulduktan sonra herhangi bir geri tepme göstermedi.¹ Hiçbir ciddi yan etki veya tedavi kesilmesi meydana gelmedi ve veriler Avrupa Hematoloji Birliği 2026 Kongresi’nde sunuldu. Stokholm.¹

Planlanan faz 2b/3 PATHWAY denemesinde doğrulanırsa, bu azalmalar daha az fototoksik atak ve yaşam kalitesinde anlamlı kazanımlar anlamına gelebilir. Robert Sarkany, MD, FRCP, Londra’daki Guy’s ve St Thomas’ Hastanesi St John’s Dermatoloji Enstitüsü’nde danışman dermatolog ve kıdemli fotodermatoloji danışmanıdır. 30 yılı aşkın süredir EPP’yi tedavi ediyor ve araştırıyor. HCPLiveile yapılan aşağıdaki Soru-Cevap röportajında ​​Sarkany, faz 2a verilerinin önemini tartışıyor:

HCPLive: EPP’li hastalarda plazma PPIX’inde hızlı düşüşler gösteren faz 2a PORT-77 verilerine ilk tepkiniz neydi?

Sarkany: Bunlar heyecan verici bulgular, buna şüphe yok ve bu, EPP’de heyecan verici bir dönem. 1990’ların başından bu yana hayatımın yarısından fazlasını hastalarla ve EPP araştırmalarıyla ilgilendim. Bunun EPP’de ilaç geliştirme açısından çok heyecan verici bir dönem olduğunu söyleyebilirim ve PORT-77 de bunun çok heyecan verici bir parçası.

HCPLive: Plazma PPIX’in azaltılması neden bu kadar önemli bir terapötik hedef olarak değerlendiriliyor ve bu nasıl klinik faydaya dönüşebilir?

Sarkany: EPP’li hastalarda buna neden olan iki farklı genden biri vardır, ancak altta yatan aynı sorundur: Hem üretimindeki bir kusur. Hem’in biyosentetik yolu başlangıçta veya sonunda bozulur ve sonuç, protoporfirin adı verilen ara ürünlerden birinin birikmesidir. Bu, ferroşelataz eksikliği olan veya yoldaki başka bir enzim olan ALAS2’de baskın olarak kalıtsal artan aktivite mutasyonu olan hastalarda birikir. Nihai sonuç, eritroblastlarda, retikülositlerde ve kırmızı hücre serisindeki kırmızı kan hücrelerinde yüksek düzeyde protoporfirindir, çünkü hem’in çoğu hemoglobin için kullanıldığından, hem’in %80’i burada yapılır.

Protoporfirinin vücutta iki tür toksisitesi vardır. Birincisi, çeşitli serbest radikallerle aktifleştirilmiş oksijen türlerini üreten, esas olarak mavi veya mor ışık olmak üzere ışık olduğunda kimyasal olarak toksik olmasıdır. Bu durum cilt açısından önemlidir, çünkü protoporfirin yüzeyin çok altında olmayan, bir veya iki milimetre aşağıda kan damarlarında bulunur ve protoporfirinle dolu kırmızı hücreleri taşıyan kan damarları endotel hasarına karşı savunmasız olabilir. Bu, fototoksisiteden kaynaklanan endotel nekrozu olduğunda şiddetli ağrı nöbetlerine neden olur. Diğer toksisite karaciğerdedir: Protoporfirin hidrofobik olduğundan safraya atılır, dolayısıyla karaciğerdeki konsantrasyonlar oldukça yüksektir ve orada ışık olmamasına rağmen farklı bir mekanizma yoluyla yüksek konsantrasyonlar karaciğer hücreleri, özellikle safra kanaliküler hücreleri için toksiktir.

Bunun anlamı, EPP’li hastaların %100’ünün 3 ila 4 gün süren, uykuyu engelleyecek kadar şiddetli ve özellikle ellerde ve yüzde olmak üzere geleneksel analjeziye yanıt vermeyen şiddetli, yanıcı ağrı nöbetlerinden muzdarip olduğu ve bu herkes için ömür boyu süren bir durumdur. Hastaların yaklaşık %3’ünde ayrıca ilerleyici sirotik karaciğer hastalığı, fibrozis ve safra kanaliküler hasarı gelişir ve sonuçta genellikle karaciğer nakli gerektiren karaciğer yetmezliği ve kolestaz ortaya çıkar.

PORT-77’nin yaptığı, kırmızı hücre serisinde biriken protoporfirinin kırmızı hücreden ayrılarak plazmaya sızmasını engellemektir. Bu çalışmaya kadar bunun sadece kırmızı hücrelerden plazmaya pasif bir difüzyon olduğunu sanıyordum, ancak ABCG2 adı verilen spesifik bir taşıyıcının işin içinde olduğu ortaya çıktı. Eski adı meme kanserine direnç proteinidir; ksenobiyotikleri, çeşitli biyokimyasalları ve vitaminleri vücuttaki hücrelerin dışına pompalayan, ATP bağlayıcı bir kaset taşıyıcıdır. Sitotoksik maddeleri pompalayan göğüs kanseri hücrelerinde rol oynadığı bulundu, ancak aynı zamanda kırmızı kan hücrelerinde ve eritroblastlarda veya retikülositlerde de işlev görerek protoporfirini kırmızı hücreden plazmaya pompalıyor.

Plazma protoporfirin konsantrasyonunu daha düşük tutabilirseniz, bu önemlidir çünkü ciddi ışığa duyarlılığa neden olan hasarın meydana geldiği derideki epidermal kan damarlarındaki vasküler endotel ile temas halinde olan plazmadır ve aynı zamanda safra kanaliküler hücreleri ve hepatositlerle temas halinde olan plazmadır. Yani teori şu; eğer plazmadaki konsantrasyonu düşük tutabilirseniz, kırmızı kan hücresinde ne yapıyor olursa olsun, cilt ve karaciğer toksisitesine karşı koruma sağlayabilirsiniz. Sanki durum böyleymiş gibi görünüyor.

HCPLive: Olumlu güvenlik profili ve hızlı PPIX düşüşleri göz önüne alındığında, iyimser olmanızın en büyük nedenleri neler ve hangi sorular cevapsız kalıyor?

Sarkany: İyimserliğin en büyük nedeni, bu denemede kullanılan daha yüksek dozla, yaklaşık 19 veya 20 EPP hastasına önce plasebo, ardından da ilacı farklı dozlarda, daha yüksek ve daha düşük dozlarda, sırayı bilmeden verilmiş olmasıdır. Bu dönemde, birkaç hafta, belki 10 gün kadar plasebo kullanıp kullanmadıkları konusunda tek bir körleme vardı ve bu süre zarfında plasebo mu yoksa aktif ilaç mı kullandıklarını bilmiyorlardı. Son nokta oldukça objektif bir noktaydı: plazma protoporfirin konsantrasyonu.

Yüksek doz alan kişilerde minimum seviye yaklaşık 6 saat içinde düştü ve 4 gün içinde tam bir düşüş oldu: en düşük düşüş %57, ortalama %79 idi ve en yüksekte neredeyse hiç plazma protoporfirini yoktu, %98 veya %99 gibi bir şey. Bunlar oldukça büyük düşüşler, kayda değer bir düşüş olmayan hasta yoktu ve etki doza bağımlı görünüyordu ki bu da olumlu bir şey.

Bu, hastalardan ve çok daha büyük bir grup faz 1 sağlıklı gönüllüden elde ettiğimiz verilerdir ve yan etkiler varsa bile minimum düzeydedir. Bana güven veren şey, ABCG2 taşıyıcısını bloke etmenin çok zehirli olacağını tahmin edebileceğimiz bir şey olmadığıdır. Tamamen ilgisiz yan etkilerin olabileceği iddia edilebilir, ancak Japonya’da yaklaşık 2.000 kişiden 1’inde ABCG2’de homozigot nakavt mutasyonu var ve plazmalarındaki hafif artan ürik asit konsantrasyonu dışında iyi durumdalar; Bilinen başka bir yan etkisi olduğunu düşünmüyorum. ABCG2-null fareler de iyi görünüyor ve aynı zamanda EPP’ye sahip olan ABCG2-null fareler de iyi görünüyor. Aslında, taşıyıcı protein hâlâ çalışıyor olduğundan farelerden çok daha iyi durumdalar ve karaciğerleri daha iyi durumda olduğundan hayatta kalma süreleri daha uzun.

Yani faz 1 ve faz 2a verilerine göre oldukça güvenli görünüyor ve plazma seviyeleri açısından umut verici görünüyor; Fare çalışması bunun klinik etkileri olacağını öne sürüyor ve teori de bunu destekliyor. Şimdi ihtiyacımız olan şey, yalnızca bu hastalarda plazma protoporfirini azaltıp azaltamayacağımızı değil, aynı zamanda beklediğimiz gibi gerçekten de önemli ölçüde daha az ışığa duyarlılıkla sonuçlanıp sonuçlanamayacağımızı görmek için tam kapsamlı deneyler.

HCPLive: PORT-77 faz 2b/3 denemesine geçerken, hangi sonuçları ve son noktaları en yakından izleyeceksiniz?

Sarkany: İdeal olarak, cildin yanı sıra karaciğere de bakarsınız. Ciltte ışığa duyarlılık büyük bir son noktadır çünkü bu hastalığa sahip olan hemen hemen herkeste hastalığın bir parçasıdır. Faz 2b/faz 3 denemesindeki hastalarda plazma protoporfirin seviyelerindeki bu çok önemli ve hızlı azalmaları tekrarlamayı ummakla kalmayıp, aynı zamanda normale kıyasla [BELİRSİZ – lütfen gözden geçirin] sırasında kaç tane fototoksik epizodun, 3 veya 4 gün süren kaç tane ağrılı fotosensitivite epizodunun meydana geldiğini ölçmek isteyebilirsiniz. Refah verilerinde ve yaşam kalitesi verilerinde, buna benzer değişiklikler ve ışığa duyarlılığın azaltılması için kullanabileceğimiz kadar çok sayıda klinik korelasyon var mı?

Karaciğerde herhangi bir şey olup olmadığına dair genel bir fikir edinebilirsiniz, ancak sorun şu ki, bunu gerçekten deneyemezsiniz, bu ilginç ve hoş olurdu, çünkü bu, az sayıda insanda, hayatlarının bir noktasında meydana gelen ve birkaç yıl içinde gelişen nadir bir komplikasyondur. Yani bu denenebilecek bir şey değil çünkü çoğu hasta bu komplikasyonu yaşamıyor. Dolayısıyla en önemli klinik sonuçlar güneşe maruz kalma sırasında oluşan ağrıyla ilgilidir.

Editörün Notu: Bu transkript, yapay zeka araçları kullanılarak dilbilgisi ve anlaşılırlık açısından düzenlenmiştir.

1. GondolaBio. GondolaBio, plazma protoporfirin IX’ta %79 azalma ve PORT-77’nin eritropoietik protoporfiri için hastalığı iyileştirme potansiyelini gösteren pozitif faz 2a sonuçlarını duyurdu. 22 Haziran 2026’da yayınlandı. Erişim tarihi 12 Ağustos 2026. https://gondolabio.com/gondolabio-announces-positive-phase-2a-results-demostating-79-plasma-protoporphyrin-ix-reduction-and-disease-modifying-potential-of-port-77-for-erythropoietic-protoporphyria/.

2. HCPLive. FDA, eritropoietik protoporfiriyi tedavi etmek için afamelanotidi onayladı. Ekim 2019’da yayınlandı. Erişim tarihi: 12 Ağustos 2026. https://www.hcplive.com/view/fda-afamelanotide-erythropoietic-protoporphyria.