Nadir Bir Hastalık, Araştırmacıları STXBP2’ye Yöneltiyor
Araştırmacılar, Kite Pharma ile ortaklaşa ZUMA-1 (n = 86 değerlendirilebilir) ve ZUMA-7 (n = 150 değerlendirilebilir) klinik deneylerinde aksicabtagene siloleucel ile tedavi edilen agresif lenfoma hastalarında tam genom dizilimi gerçekleştirdi.1 Hipotezin kökeni hemofagositik lenfohistiyositozdan kaynaklanıyordu (HLH), CAR T hücresi tedavisinin en yaygın toksisitesi olan sitokin salınım sendromu (CRS) ile temel biyokimyasal özellikleri paylaşan nadir kalıtsal bir hiperinflamatuar sendrom.1 Leick ve meslektaşları, HLH’ye neden olan aynı genetik kusurların daha hafif, yetişkinlerde başlayan formlarının da bazı CAR T hücresi alıcılarında toksisiteye neden olabileceği sonucuna vardı.
ZUMA-1 toksisite kohortu (n = 39) arasında, 6 hasta (%15,4; %95 CI, %5,9-%30,1) lenfosit degranülasyonunda yer alan bir gen olan STXBP2’de varsayılan zararlı varyantlar taşırken, 39 hastalı kontrol kohortunda hiçbiri yoktu (OR, >1,44; nominal P = 0,025).1 Bu bulgu, Araştırmacılar, ZUMA-7’yi bu grubun başlangıçtaki inflamasyonunun daha düşük olmasına ve önceden daha ağır şekilde tedavi edilen ZUMA-1 popülasyonuna göre daha az önceki tedaviye bağladılar.
CRISPR Deneyleri Mekanik Bir Rolü Doğruladı
Genin mekanik bir rolünü doğrulamak için araştırmacılar, sağlıklı donörlerden üretilen CAR T hücrelerinde STXBP2’yi yok etmek için CRISPR-Cas9 kullandılar. STXBP2 eksikliği olan hücreler, klinikteki değişken taşıyıcılarda görülen sitokin profilini yansıtacak şekilde, tümör hedefleriyle birlikte kültürlendiğinde artan inflamatuar sitokin üretiminin yanı sıra bozulmuş degranülasyon ve sitotoksisite gösterdi. kohort.
Araştırmacılar, ZUMA-1 ve ZUMA-7 kohortlarının ağırlıklı olarak Avrupa kökenli olduğunu, bu durumun Avrupalı olmayan popülasyonlardaki sonuçları sınırladığını ve tanımlanan STXBP2 varyant taşıyıcılarının sayısının az olduğunu ve daha büyük, daha çeşitli kohortlarda doğrulamayı garanti ettiğini belirtti.
Editörün Notu: Leick, BioNTech, Cabaletta Bio ve Adaptimmune ile ilgili açıklamaları rapor ediyor.
-
Leick MB, Sun B, Birocchi F, ve diğerleri. Klinik CAR T hücresi aktivitesinin genomik bağıntıları. Bilim İmmunol. 2026;11(121). doi:10.1126/sciimmunol.aef4134
-
Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, ve diğerleri. Dirençli büyük B hücreli lenfomada aksicabtagene ciloleucel CAR T hücresi tedavisi. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.
