Psilosibin tetiklediği hızlı sinir büyümesi, laboratuvar çalışmasında ortaya kondu
Psilosibin, sihirli mantarlarda bulunan aktif bileşik, laboratuvar ortamında ketamin ve lityum gibi yaygın psikiyatrik ilaçlarla karşılaştırılabilir bir hızda sinir bağlantılarının hızlı büyümesini sağlıyor. Bu beyin hücrelerindeki yapısal değişiklikler, son zamanlarda yapılan psikedeliklerin klinik deneylerinde gözlemlenen hızlı antidepresan etkilerin biyolojik bir açıklaması sunuyor. Bulgular,
dergisinde yayınlandı.
Nöroplastisite, beynin yeni deneyimlere yanıt olarak fiziksel yapısını değiştirebilme ve bağlantılarını yeniden düzenleyebilme yeteneğidir. Bu biyolojik süreç, öğrenme ve hafıza için temel bir rol oynarken aynı zamanda nöropsikiyatrik durumların gelişiminde de önemli bir faktördür. Şiddetli depresyon, anksiyete ve travma sonrası stres bozukluğu gibi rahatsızlıklar genellikle nöroplastisite kaybıyla ilişkilidir. Zamanla, beynin belirli bölgelerindeki nöronlar küçülmeye başlar, iletişim kurmak için kullandıkları küçük dalları ve sinaptik bağlantıları kaybeder.
Standart psikiyatrik tedaviler genellikle bu kayıp bağlantıların yeniden kurulmasına yöneliktir, ancak genellikle gecikmeli bir zaman diliminde etki gösterir. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’ler), en yaygın olarak reçete edilen antidepresan ilaçlardır. Floksetin gibi ilaçlar, beyindeki serotoninin geri emilimini engelleyerek plastisite penceresini yeniden açmaya yardımcı olur. Ancak bu yapısal etkiler haftalarca sürebilir ve birçok hasta semptomlarda azalma yaşamaz.
Lityum, bipolar bozuklukta ruh hali dengeleyici olarak kullanılan bir ilaçtır ve aynı zamanda nöroplastisiteyi destekler ve nöronları hasardan korur. Ancak lityumun dar bir güvenlik marjı vardır ve böbreklerde ve tiroidde ciddi yan etkilere neden olabilir. Bu sınırlamalar nedeniyle, psikiyatrik araştırmalar, nöroplastisiteyi güvenli ve hızlı bir şekilde tetikleyebilecek müdahaleler bulmaya odaklanmıştır.
Geleneksel günlük ilaçların aksine, ketamin ve klasik psikedelikler tek dozla uygulandığında bile hızlı ve uzun süreli antidepresan etkiler üretir. Bu ilaçlar, yapısal büyümeyi hızlandırdıkları için “psikoplastojen” olarak sınıflandırılır. Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü’nden Yana Vella ve Kateřina Syrová liderliğindeki bir ekip, bu yeni ve eski bileşikleri doğrudan karşılaştırdı. Araştırmacılar, farklı ilaçların beyin hücreleri üzerindeki etkilerini moleküler düzeyde belgelemeyi amaçladı.
Bu büyümeyi son derece kontrollü bir ortamda gözlemlemek için araştırma ekibi, rat embriyolarından alınan beyin hücrelerini kullandı. Hücreler izole edildi ve özel olarak kaplanmış laboratuvar plakalarına yerleştirildi. Besleyici bir ortamda haftalarca süren süreçte, izole edilmiş nöronlar büyüdü ve kendiliğinden iletişim ağları oluşturdu.
Hücre ağları olgunlaştığında, araştırmacılar farklı grupları tek doz psilosibin, LSD, DMT, ketamin, floksetin veya lityum ile tedavi etti. 24 saatlik maruz kalma süresinden sonra, bilim insanları floresan antikorlar kullanarak nöronlardaki belirli yapısal proteinleri görsel olarak etiketledi. Synapsin adı verilen, bir sinir hücresinin gönderen ucundaki veziküllerde bulunan bir proteini ve PSD-95 adı verilen, alıcı uçtaki reseptörleri sabitleyen bir proteini hedeflediler.
Konfokal lazer taramalı mikroskop ve özel görüntü analiz yazılımı kullanarak nöronların fiziksel yapısını haritalandı. Mikroskobik olarak sinapsin ve PSD-95 proteinlerinin uzaysal olarak örtüştüğü noktaları saydılar. Bu görsel işaret, iki hücre arasındaki tamamen kurulmuş bir sinaptik bağlantıyı gösterir.
Psilosibin, kültüre edilmiş nöronlarda toplam sinaps sayısı artışına neden oldu. Bu hızlı sinaps oluşturma kapasitesi, ketamin ve lityum tarafından üretilen büyümeyle eşdeğerdi. Ketamin ayrıca PSD-95 proteinlerinin yoğunluğunu seçici olarak artırarak, alıcı uçlardaki belirli bir iyileşmeyi gösterdi.
Bunun aksine, LSD, DMT ve floksetin bu 24 saatlik test süresi boyunca sinaptik bağlantıların sayısında ölçülebilir bir değişiklik üretmedi. Floksetinden kaynaklanan yapısal etkilerin olmaması, ilacın tipik farmakolojik zaman çizelgesiyle uyumludur. Floksetin genellikle beyin yapısını değiştirmek için haftalarca kronik olarak verilmesi gerekir, bu nedenle tek dozlu laboratuvar uygulaması hızlı yapısal değişiklikler için etkili bir tetikleyici değildir.
Çalışmanın ayrı bir aşamasında, araştırmacılar kültüre edilmiş nöronlarda “immediate early genes” aktivasyonunu ölçtü. Bu genler, biyolojik ortamlarda hızlı yanıt sistemi olarak işlev görür. Hücrenin yeni proteinler sentezlemesi gerekmeksizin dakikalar içinde aktive olur ve ardından diğer proteinlerin üretimini tetikleyerek yeni sinaptik bağlantıların oluşumu, stabilizasyonu ve korunması için talimatlar sağlar.
Araştırmacılar, ilaçlara maruz kaldıktan sonra bir saat ve 24 saat sonra hücrelerden genetik materyal çıkardılar. Kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu tekniğini kullanarak nöroplastisiteyi destekleyen üç spesifik genin ekspresyon seviyelerini ölçtüler. Genetik materyali analiz ederek, hangi ilaçların uzun süreli sinir adaptasyonu için gerekli olan moleküler mekanizmaları tetiklediğini belirleyebildiler.
İlaçlara maruz kaldıktan bir saat sonra, psilosibin Arc geninin ekspresyonunda hızlı bir artışa neden oldu. Arc geni, sinapsın fiziksel yapısını şekillendirmeye yardımcı olan ve hücre zarı boyunca kimyasal sinyal akışını yöneten bir protein üretir. Psilosibinin sinir büyümesini bu kadar hızlı başlatma mekanizması olarak potansiyel bir açıklama sunan Arc geninin hızlı aktivasyonu gözlemlendi.
24 saat sonra, floksetin Egr1 ve Npas4 genlerinin aktivitesini artırdı. Egr1, DNA’ya bağlanan ve sinapsların genel organizasyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Npas4, beyindeki eksitatör ve inhibitör elektriksel sinyaller arasındaki sağlıklı dengenin korunmasına yardımcı olan homeostatik bir regülatördür. Test edilen diğer ilaçlar, test edilen zaman noktalarında bu spesifik genleri güvenilir bir şekilde aktive etmedi, bu da farklı bileşiklerin etkilerini üretmek için farklı moleküler yollara dayanabileceğini gösterdi.
Çalışma, yaşayan bir hayvan veya insan vücudundaki karmaşık hücre etkileşimlerini tam olarak yansıtamayan izole edilmiş hücrelerde gerçekleştirildi. Yaşanan beyinler, çalışmaya dahil edilmeyen destek hücreleri gibi çeşitli hücre tiplerini içerir. Ayrıca araştırmacılar, psikedeliklerin veya antidepresanların nöronlara nasıl tepki verdiği konusunda potansiyel cinsiyet farklılıklarını gizleyebilecek hem erkek hem de dişi rat embriyolarından elde edilen bir hücre karışımı kullandı.
LSD ve DMT’nin yapısal etkilerinin olmaması, bu bileşiklerin hücrelerle nasıl etkileşim kurduğuyla ilgili olabilir. Araştırmacılar, büyüme ortamında stabilitesini sağlamak için fumarat tuz formlarını kullandı. Ancak, hücre zarlarının iç kısmına geçmesine yardımcı olacak dimetil sülfoksit gibi bir çözücü eklemediler.
Son araştırmalar, serotonerjik psikedeliklerin hücrenin içine girmesi ve intraselüler reseptörleri aktive etmesi ve büyüme tetiklenmesi gerektiğini göstermektedir. Bir permeasyon arttırıcı olmadan, LSD ve DMT’nin tuz formları bu özel deneysel kurulumda hücre zarlarının lipid bariyerini geçemeyebilir. LSD ve DMT’nin psilosibin ile aynı hızlı sinaps oluşturma özelliklerine sahip olup olmadığını belirlemek için farklı ilaç formülasyonlarını kullanan gelecekteki çalışmalar gereklidir.
,” Yana Vella, Kateřina Syrová, Aneta Petrušková, Isis Koutrouli, Viera Kútna, Jan Pala, Klára Šíchová, Marek Nikolič, Vladimír Mazoch, Radek Jurok, Martin Kuchař, Zdeňka Bendová ve Tomáš Páleníček tarafından yürütüldü.
