İlaç Direncine Karşı Yeni Bir Yaklaşım: Baylor Tıp Fakültesi Araştırmacıları Tedaviye Dirençli Tümörlerde Etkili Olabilecek

Baylor College of Medicine’deki araştırmacılar, kanser tedavisine direnç geliştiren tümörlere karşı mevcut tedavi yöntemlerinin işe yaramasını sağlayabileceğini öne süren deneyici bir ilaç olan CS18’i geliştirdi. Çalışma, bilimsel dergi Science Advances’da yayımlandı ve CS18’in gelecekte kanser tedavisinde kullanılabilecek aday olarak daha detaylı araştırılmasını destekleyen ilk kanıtları sunmaktadır.

Kanser tedavisinin en büyük engellerinden biri olan ilaç direncine karşı yeni bir strateji ortaya koyan bu çalışma, tek bir yol üzerinde değil, birden fazla kanser sürecinde rol alan geniş kapsamlı bir kontrol merkezini hedef alıyor. Araştırmacılar, bu merkezi noktayı bozmanın daha uzun süreli tedavi yanıtları üretebileceğini ve direnci aşmada yardımcı olabileceğini değerlendirdi.

Tedavi Direncinin Kökeninde Yatan Biyolojik Anahtar

Korrespondan yazar olan Baylor’daki tıp – hematoloji ve onkoloji ile moleküler ve hücre biyolojisi profesörü Dr. Weei-Chin Lin, direnç sorununun nedenini şöyle açıklıyor: “Bazı tedaviler başlangıçta etkili olsa da birçok hasta sonunda nüks geçiriyor; çünkü kanser hücreleri terapiyenin toksik etkilerini aşmalarına izin veren telafi edici ve birleşik biyolojik yolları aktive edebiliyor.”

Araştırmacılar, bu merkezi kontrol noktasını topoisomera IIß bağlayıcı protein 1 (TopBP1) olarak belirledi. Takım, TopBP1’i kanser büyümesi ve hayatta kalmasıyla ilişkili birden fazla yolu düzenlemesine dayanarak “biyolojik anahtar telefon santrali” olarak tanımlıyor.

“TopBP1 üzerindeki tüm ‘biyolojik anahtarların’ arasından BRCT7/8, kanser büyümesinin birkaç temel düzenleyicisiyle etkileşime giriyor. Bunlar arasında kanser sürücüsü olan MYC’nin baskılayıcısı MIZ1, kansere yol açıcı fonksiyonlar kazanabilen mutan p53 ve kanser hücrelerinin yaşamasına ve bölünmesine yardımcı olan PLK1 ile CIP2A gibi proteinler yer alıyor. TopBP1-BRCT7/8’nin bu çeşitli rolleri, müdahale için umut verici bir hedef konumuna getiriyor.”

Baylor’ın Dan L Duncan Kapsamlı Kanser Merkezi üyesi Dr. Weei-Chin Lin

CS18’in Geliştirilme Süreci

BRCT7/8’yi engelleyebilecek bir bileşiği bulmak amacıyla araştırmacılar, bilgisayar modellemesi ile laboratuvar deneylerini birleştirerek binlerce kimyasal maddeden tarama gerçekleştirdi. Bu aramada 3B6 adında bir bileşik ortaya çıktı.

Takım, 3B6’yı değiştirdikten ve molekülün sayısız versiyonunu test ettikten sonra en etkili aday olarak CS18’i belirledi. Lin, bağlanma mekanizmasını şu şekilde anlatıyor: “CS18, BRCT7/8’ye bağlandığında MYC ve mutan p53’ın kansere yol açıcı faaliyetleri azalıyor, DNA onarımında rol alan proteinlerin aktivitesi düşüyor ve kanser hücrelerinin ölme olasılığı artıyor. Buna ek olarak CS18, kontrolsüz kanser büyümesini durduran genlerin aktivitesini artırıyor. Toplamda CS18, kanser hücrelerini hayatta tutmaya yardımcı olan birkaç savunma mekanizmasını azaltıyor gibi görünüyor.”

Farklı Kanser Türlerinde Test Edilen İlacın Sonuçları

Araştırmacılar, bu etkileri üçlü negatif meme kanseri, yumurtalık kanseri, akciğer adenokarsinomu, akciğer skuamöz hücreli karsinom ve akut miyeloid lösemi dahil birkaç farklı kanser hücresi türünde gözlemledi. CS18’in aynı zamanda kansersiz hücrelere daha az toksik olduğu da görüldü.

Çalışmanın özellikle dikkat çeken yanı, CS18’in zaten kullanılan kanser ilaçlarıyla birleştirildiğinde ortaya çıktı. PARP inhibitörleri veya osimertinib gibi tedavilerle eşleştirilen CS18, tek başına uygulanan her iki tedaviye göre kanser hücrelerini daha etkili biçimde öldürdü.

“Osimertinibe zaten dirençli akciğer kanseri hücrelerinde CS18 eklenmesi, hücrelerin osimertinibe duydukları duyarlılığı geri kazandırdı ve kanser hücresi ölümünü artırdı. Olay hayvan modellerinde tümör büyümesinde belirgin bir azalma gözlemledik; buna önemli bir kilo kaybı veya başka toksisite işaretleri eşlik etmedi.”

Baylor’ın Dan L Duncan Kapsamlı Kanser Merkezi üyesi Dr. Weei-Chin Lin

İlaç Direncine Karşı Olası Bir Strateji

Bu bulgular ışığında araştırmacılar, CS18’in kombinasyon kanser tedavilerinin olası bir bileşeni olarak daha fazla geliştirilmeye değer olduğunu öne sürüyor. Böylece tedavi edilen hastalarda direncin ortaya çıkmasını önlemekte ya da zaten dirençli hale gelen kanserlerin tekrar tedaviye duyarlı hale getirilmesinde fayda sağlanabileceği değerlendiriliyor.

Bu çalışmaya Baylor College of Medicine’de görev yapan Fang-Tsyr Lin, Kang Liu, Yang Xiao, Lidija A. Wilhelms Garan ve Helena Folly-Kossi katkıda bulundu; Shwu-Jiuan Lin ise Taipei Tıp Üniversitesi’nde yer alıyor. Çalışmanın desteklenmesinde Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01CA203824, R01CA269971, T32CA174647 ve T32GM136560) ile Savunma Bakanlığı (W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1-0369, W81XWH-22-1-0226, W81XWH-22-1-0534 ve HT9425-24-1-0045) grantları yer aldı. Ek destek, yumurtalık kanseri pilot ödülü olan Rivkin Merkezi ile Tayvan Bilim ve Teknoloji Bakanlığı’nın bir grantından sağlandı.

Bu aşamada söz konusu ilaç henüz klinik kullanıma hazır değil; ancak elde edilen bulgular, CS18’in gelecekteki kanser tedavilerinde kombinasyon yaklaşımı içinde değerlendirilmesi yönünde ilk adımı temsil ediyor.