UCLA bilim insanları kord kanından kansere saldıran güçlü T hücreleri üretiyor

UCLA araştırmacıları, bağışlanan kord kanından (bebek göbeği ipi kanı) elde edilen kan kök hücrelerinden kansere hedef alan ve çoğaltılması mümkün T hücreleri üreten yeni bir yöntem geliştirdi. Çalışma, tek doz uygulamanın over Kanseri ve melanom modellerinde tümör büyümesini kontrol altına aldığını ve hayvanların sağlığını koruduğunu ancak tehlikeli yan etkiler üretmediğini ortaya koydu. Araştırmacılar, yöntemin hem üretim maliyetini düşürme hem de hücrelerin sağlıklı dokuya saldırama riskini azaltma potansiy taşıdığını belirtiyor.

Bu yaklaşım, kanser tedavisinde kullanılan T hücre reseptör terapiyi (TCR) temel alıyor. Bu tedavi türü, bağıştan elde edilen olgun T hücrelerine belirli bir reseptör eklenerek hazırlanır. Mevcut yöntemde bu hücrelerin üretilmesi haftalar alabilir ve maliyet altı haneli rakamlara ulaşabilir. UCLA ekibi ise sürecin başında, kök hücre aşamasından hareket ederek aynı sonucu daha ölçeklenebilir biçimde elde etmeyi hedefledi.

Hücreler daha erken bir aşamadan oluşturuluyor

Kişiselleştirilmiş tedavilerde olgun T hücreleri kullanılırken, UCLA ekibi bağışlanan kord kanından alınan kök hücrelerle başladı. Bu olgunlaşmamış hücreler, ileride kan ve bağışıklık sisteminin tüm büyük hücre tiplerine gelişebilir. Araştırmacılar, bu hücrelere NY-ESO-1 olarak adlandırılan ve çok sayıda solid (katı) tümörde bulunan bir proteini tanıyan bir reseptör genini yerleştirdi.

NY-ESO-1’in parçaları, tümör hücrelerinin içinden dış yüzeyine taşınır ve T hücreleri tarafından tanınabilir. Kök hücrelerin mühendisliği sonrasında araştırmacılar, bu hücreleri laboratuvar ortamında olgun T hücrelerine geliştirdi.

Kök hücreler farklılaşmamıştır; yerleşik bir reseptöre sahip olgun T hücreleri değildir. Mühendisliğini yaptığımız kök hücreleri T hücrelerine differedikleştirdiğimizde, ortaya çıkan neredeyse tüm hücreler aynı reseptörü taşır ve aynı tümör hedefine yönelir.

Yichen (John) Zhu, UCLA Broad Stem Cell Research Center Eğitim Programı yüksek lisans öğrencisi

Bu erken aşamada kansere hedefleyen reseptörün eklenmesi önemli bir avantaj sağlar. Mühendislik yapılan kök hücreler olgunlaştıkça, bağış T hücrelerinde normalde bulunan rastgele doğal T hücre reseptörlerinin kümesi gelişmez. Bu durum, ortaya çıkan hücrelerin sağlıklı dokuyu tanıyıp saldırması riskini azaltabilir.

Hücrelere kanseri bulmak için yedek bir yol veriliyor

Katı tümörlerin tedavisindeki en büyük zorluklardan biri çeşitlilikleri. Aynı tümör içindeki kanser hücreleri birbirinden oldukça farklılaşabilir ve bazıları, tedaviye hedeflenen moleküler işaretlemeyi göstermeyi bırakabilir. Antijen kaçışı olarak bilinen bu olgu, hedefli bir tedavinin başında işe yaradığı durumlarda bile kanser hücrelerinin hayatta kalmasına olanak verebilir.

UCLA ekibi, AlloESO-T adı verilen hücrelere kanseri algılayan ikinci bir yol ekledi. NY-ESO-1’e hedeflenen mühendislik reseptörün yanı sıra hücreler, çok sayıda tümör hücresinin gösterdiği stres sinyalarını tanıyan doğal öldürücü (natural killer) hücre reseptörlerini taşır.

Katı tümörler oldukça çeşitlidir. Bazı kanser hücreleri, tedaviye hedeflenen antijeni kaybedebilir veya gizleyebilir — buna antigenden kaçış diyoruz. Böyle bir durumda tek hedefe dayalı bir tedavi tutunmayı kaybeder. Kök hücremizden elde ettiğimiz hücrelerin bu tümör hücrelerini öldürmek için ikinci bir mekanizması hâlâ mevcuttur.

Yichen (John) Zhu, UCLA Broad Stem Cell Research Center yüksek lisans öğrencisi

İnsan melanom, over ve prostat kanser hücreleriyle yapılan laboratuvar deneyleri bu görüşü destekledi. Doğal öldürücü hücre reseptörleri, mühendislik yapılan T hücrelerinin yalnızca NY-ESO-1 hedefleme yoluyla ortadan kaldıramadığı kanser hücrelerini yok etmeyi sağladı.

Tek doz farelerde tümörleri kontrol altına aldı

Araştırmacılar, önce over Kanseri modellerinde hücreleri test etti. AlloESO-T hücreleriyle tek tedavi kalıcı bir tümör kontrolü ve artan yaşam süresi sağladı. Karşılaştırma grubunda olgun bağış hücrelerinden üretilen T hücreleri alan farelerde yalnızca kısmi tümör kontrolü gözlemlendi ve graft-versus-host hastalığı (nakil edenin kontra hosta karşı reaksiyonu) gelişti.

Melanom modelinde benzer sonuçlar ortaya çıktı. AlloESO-T hücreleri tümör büyümesini yavaşlattı ve kanserin nüksünü erteledi, oysa sıradan mühendislikle üretilen hücreler yalnızca geçici bir kontrol sundu.

Araştırmacılar, iki hücre tipinin tedavi sonrasında farklı davrandığını da tespit etti. Tek infüzyon ardından AlloESO-T hücreleri yaklaşık 100 kat çoğaldı. Tümörlere ulaştılar, ihtiyaç duyulan yerde genişlediler ve haftalarca aktif kaldılar; buna karşılık sağlıklı organları büyük ölçüde atladılar.

Sıradan mühendislikle üretilen bağış T hücreleri farklı davrandı. Bu hücreler karaciğer ve akciğerlerde birikti ve yeni stratejinin önlemeyi hedeflediği türden toksisite üretti.

Kord kanından trilyonlarca hücre

Tümör kontrolünün ötesinde, platformun en önemli potansiyel avantajlarından biri üretim. Kişiselleştirilmiş T hücre tedavileri, bireysel hastalar için hücrelerin ayrı ayrı toplanıp işlenmesini gerektirir. Kök hücrelerden başlamak, terapötik hücrelerin çok daha büyük ölçekte üretilmesine olanak verebilir.

Kord kanı kök hücreleri muazzam sayıda bağışıklık hücresi üretebildiği için, nispeten küçük bir başlangıç kaynağı binlerce doz tedavisine dönüştürülebilir. Araştırmacılar, yaklaşık altı hafta içinde kord kanından trilyonlarca terapötik hücre üretip binlerce doz sağlayabileceklerini belirtiyor.

Kord kanından az sayıda kök hücreden, altı hafta içinde trilyonlarca terapötik hücre üretebiliriz — binlerce doz için yeterli miktar. Tahmini maliyet doz başına 5.000 dolar civarında; bu yaklaşım bugünkü tedavilere göre çok daha erişilebilir olacaktır.

Yanruide (Charlie) Li, Yang laboratuvarı doktora sonrası araştırmacı

Bu tahmini maliyet, bugün kişiselleştirilmiş T hücre tedavilerinin başına yüz binlerce dolar mal olan günümüz uygulamalarına göre belirgin biçimde düşük. Dolar bazındaki bu rakamlar güncel kurla hesaplandığında, bir doz yaklaşık 248 bin lira (5.000 USD x 49.06 TL), yüz binlik maliyetler ise milyonlarca liraya tekabül eder.

Çok katı tümöre hedef olabilen bir platform

Araştırmacılar, AlloESO-T’yi yalnızca tek kanser proteinine dayalı bir tedavi olarak görmüyor. Çok sayıda solid tümörün, sıradan bağışıklık tedavilerinin tanıyabileceği uygun dış yüzey proteinleri yoktur. TCR tabanlı tedaviler, reseptörlerinin tümör hücrelerinden kaynaklanan ve sonradan hücre yüzeyinde gösterilen protein parçalarını tanıyabildiği için başka bir yol sunar.

Sadece tek hedef için tek bir tedavi sunmuyoruz. Platformun kendisini paylaşmak istiyoruz. Belirli bir kanser antijeni için geçerli bir reseptör bulunduğu sürece, onu bu sisteme yerleştirip o hedefe özgü T hücreleri üretebiliriz.

Yanruide (Charlie) Li, Yang laboratuvarı doktora sonrası araştırmacı

AlloESO-T sistemi aynı zamanda Yang laboratuvarının CAR-NKT platformu için tamamladığı üretim çalışmalarına dayanıyor; bu ayrı bir off-the-shelf (raf ürünü) bağışıklık tedavisi stratejisi. Araştırmacılar, şu anda o program için klinik dereceli hücreleri üretmek amacıyla UCLA Health Center for Advanced Biotherapies ile işbirliği yaptı ve aynı üretim ilişkisini AlloESO-T’yi ölçeklendirmek için kullanmayı öngörüyor.

İnsanlarda klinik deneylere ihtiyaç var

Tedavi çalışmasında betimlenen terapötik hücreler şu ana kadar yalnızca klinik öncesi deneylerde değerlendirildi. İnsanlarda klinik denemelerle test edilmedi ve FDA tarafından insan kullanım için güvenli veya etkili olarak onaylanmadı.

Araştırmaya katkı sağlayan diğer isimler arasında Jiaji Yu, Yu Jeong Kim, Yanxin Tian, Zhe Li, Yuning Chen, Zibai Lyu, Enbo Zhu, Annabel S. Zhao, Nathan Ma, Catherine Zhang, Adam Kramer, Matthew Wilson, Ryan Hon, Yu-Chen Wang, Siyu Lin, Xinyuan Shen, Zoe Hahn, Yuchong Zhang ve Aijun Wang yer alıyor. Çalışma, California Institute for Regenerative Medicine, UCLA Molecular Biology Institute, UCLA Rektörlüğü ve UCLA Goodman-Luskin Microbiome Center tarafından desteklendi.