Epigenetik Düzenlemenin Moleküler Temelleri: DNA ve Histon Modifikasyonları

Epigenetiğin Tanımı ve Kapsamı

Epigenetik, biyolojide DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı zamanda kalıtımsal olan gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir, ancak DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir. Çağdaş bilim tarafından kabul edilen ve bu makalede yer verilen tanımda epigenetik; DNA dizisindeki değişikliklerle açıklanamayan, mitoz veya mayoz yoluyla kalıtılan gen ekspresyonu (ifadesi) değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır.

Epigenetik sözcüğü 1942’de, ilk kez bir bilim dalı anlamıyla, Conrad Waddington tarafından kullanılmıştır. Onu bir isim olarak Epigenetic Genetics (Epigenez Genetiği) sözcüklerinden, “Epigenetics” (Epigenetik) kelimesini türetmiştir. Waddington’a göre epigenetik; gelişim esnasında genotipin fenotipi nasıl oluşturduğunu inceleyen bilim dalıdır. Waddington’un daha çok, embriyolojik bir anlam ile oluşturduğu “epigenetik” terimi, moleküler tekniklerin gelişmesiyle, daha moleküler seviyeye indirilmiş ve de kalıtımsal anlam eklenmiştir.

Epigenetik Mekanizmalar

Epigenetik mekanizmalar ikiye ayrılır: Doğrudan gen ifadesini kontrol eden veya etkileyen mekanizmalar ve Dolaylı yoldan gen ifadesini kontrol eden veya etkileyen mekanizmalar. Dolaylı yoldan gen ifadesine etkiyen mekanizmalar post-transkripsyonel (transkripsiyon sonrası, yani ana DNA molekülünden RNA molekülü elde edildikten sonra) mekanizmaları özellikle de nonkoding RNA’nın (RNAi vb.) kodlayıcı RNA (mRNA) üzerine etkiyerek protein sentezini engellemesini içerir.

Doğrudan etkiyen mekanizmalar da ikiye ayrılır: DNA düzeyindeki modifikasyonlar ve Kromatin düzeyindeki modifikasyonlar. Bu modifikasyonlar hem kovalent hem de nonkovalent olabilirler. Genlerin sessizleşmesine neden olurlar. Bu da geni inaktive edici bir mütasyon veya delesyon gibi genetik bir mekanizmayla eşdeğerdir.

DNA düzeyindeki modifikasyonları üçe ayırabiliriz: DNA metilasyonu (Kovalent DNA modifikasyonları), Nonkovalent DNA modifikasyonlar ve Transkripsiyon faktörleri tarafından feed-forward otoregülasyon (Kovalent ve nonkovalent). Kromatin düzeyindeki modifikasyonları da kovalent ve nonkovalent olmak üzere ikiye ayırabiliriz. Kovalent modifikasyonlar histon modifikasyonlarıdır. Bunlar; asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, übikitinasyon ve de sümoylasyondur. Nonkovalent modifikasyonları ise şunlardır: histon takasları, histon katımları, kromatin tadilatı, nonkoding RNA ile etkileşim, diğer ajanlarla etkileşim (virüsler, farklı protein grupları) ve uzun-mesafe kromozom etkileşimleri (hem kromozom-içi hem kromozomlar-arası).

Mekanizmalar Arasındaki Etkileşimler

Bilinen bütün epigenetik mekanizmalar, kendi aralarında mükemmel bir şekilde etkileşim içindedirler. Hemen hemen bütün mekanizmalar birbirlerini iki-yönlü olarak etkilemektedirler ve de kontrol etmektedirler. Ana mekanizmalar kromatin seviyesinde gerçekleşen mekanizmalardır. (Çok kısa süre öncesine kadar ana mekanizmanın DNA metilasyonu olduğu düşünülüyordu.)

Epigenetik Olgular ve Kalıtım

Çok çeşitli ve birbirleriyle alakasız görünen onlarca biyolojik olgu (hadise), aslında epigenetik mekanizmalarca meydana gelmektedir. Bu olguların başlıcaları şunlardır: X kromozomu inaktivasyonu, genomic imprinting, paramütasyon, floral simetri, farelerde agouti lokusunun aktarılması, polycomb sessizleştirmesi, konum-etki çeşitliliği, Drosophila’da Hox genlerinin modellenmesi, hücre farklılaşması ve nöronal gelişim.

Epigenetik mekanizmaların bilgisinin, genellikle, mitoz veya mayoz sırasında, ‘silinmeyen’ kromatin modifikasyonları ve de bazı siRNA’larla aktarıldığı düşünülmektedir. Hücreye kimliğini kazandıran, yani fenotipini ortaya çıkartan epigenetik mekanizmaların, mitoz sırasında bir sonraki hücre soyuna nasıl aktarıldığı, halen bir merak konusudur. Aynı şekilde, bu bilginin, organizmalarda, sonraki nesillere nasıl aktarıldığı da pek anlaşılamamıştır.

Epigenetik Çalışmalar ve Uygulamalar

Löseminin bir türü olarak bilinen ve ölümcül bir ilik kanseri olan MDS (MiyeloDisplastik Sendrom) hastalarıyla 2006 ve 2007’de yapılan deneysel epigenetik tedavi çalışmalarında hastaların %50’si tamamen iyileşmiş, hiçbir yan etki görülmemiştir. 2008 yılının başlarında FDA tarafından kabul edilen desitabin adlı epigenetik etkili kimyasal, Amerika’da ve Avrupa’da “dacogen” ticari ismiyle piyasaya sürülmüştür. Türkiye’de ise halen Sağlık Bakanlığı’nın iznini beklemektedir.

Bu açıklama Vikipedi kaynaklarından uyarlanmıştır ve şu lisans altında sunulur: CC BY-SA 4.0.