PD-1 ve PD-L1 İnhibitörlerinde Moleküler Kaçınma ve Bağışıklık Kontrol Noktası Biyolojisi

İmmün Kontrol Noktası Mekanizması ve Moleküler Etkileşim

PD-1 inhibitörleri ve PD-L1 inhibitörleri, hücrelerin yüzeyinde bulunan PD-1 ve PD-L1 immün kontrol noktası proteinlerinin aktivitesini bloke eden bir grup kontrol noktası inhibitörü antikanser ilaçtır. Bu ilaçlar, programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD-1) ile programlanmış ölüm-ligand 1’in (PD-L1) arasındaki ilişkisini engellemek üzere etki gösterir. Bu hücre yüzeyi proteinlerinin etkileşimi, bağışıklık sisteminin baskılanmasında rol oynar ve enfeksiyonu takiben yan konak hücrelerinin öldürülmesini sınırlamak ve otoimmün hastalığı önlemek için gerçekleşir. Bu bağışıklık kontrol noktası hamilelikte, doku allogreftlerini takiben ve farklı kanser türlerinde de aktiftir.

Kanser hastalığı durumunda, tümör hücreleri üzerindeki PD-L1’in bir T hücresi üzerindeki PD-1 ile etkileşimi, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırmasını önlemek için T hücresi işlev sinyallerini azaltır. PD-L1’in PD-1 reseptörüyle etkileşimini bloke eden bir inhibitörün kullanılması, kanserin bu şekilde bağışıklık sisteminden kaçmasını önleyebilir. Bu moleküler kaçınma mekanizması, tümör mikroçevresinde bağışıklık sisteminin tümörü tanıyamamasını ve yok edememesini açıklayan temel biyolojik temeli oluşturur.

Klinik Gelişim ve Onay Süreci

Kanser tedavisi için PD-1 ve PD-L1’in bloke edilmesi kavramı ilk olarak 2001 yılında yayınlanmıştır. İlaç şirketleri this molekülleri bloke edecek ilaçlar geliştirmeye başladı ve ilk klinik çalışma 2006 yılında nivolumab değerlendirilerek başlatıldı. 2017 itibarıyla, PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerini içeren 500’den fazla klinik çalışma 20.000’den fazla hastada yürütüldü. 2017 sonu itibarıyla PD-1/PD-L1 inhibitörleri dokuz kanser türünün tedavisi için onay aldı.

Çeşitli PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, ileri melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, mesane kanseri ve Hodgkin lenfoma gibi kanser türlerinde kullanılmak için klinikte denenmektedir. Bu immün kontrol noktası inhibitörleri ile immünoterapinin, daha geniş bir tümör tipi yelpazesinde daha fazla sayıda hastada tümörleri küçülttüğü ve diğer immünoterapilere göre daha düşük toksisite seviyeleri ve kalıcı yanıtlarla ilişkili olduğu görülmektedir.

Direnç ve Yanıt Öngörücülüğü

Ancak, de-novo ve edinilmiş direnç hastaların büyük bir kısmında görülmektedir. Bu nedenle PD-L1 inhibitörleri birçok farklı kanser türü için en umut verici ilaç kategorisi olarak kabul edilmektedir. Tüm hastalar PD-1/PD-L1 inhibitörlerine yanıt vermez. FDA, bir inhibitöre yanıt olasılığını tahmin etmek amacıyla tümör hücreleri tarafından ifade edilen PD-L1 seviyesini ölçmek için çeşitli testleri onaylamıştır. PD-L1 seviyelerinin yanıt için yüksek oranda öngörücü olduğu bulunmuştur. Daha yüksek mutasyon yükü de anti-PD-1/PD-L1 ajanlarına yanıtın öngörücüsüdür.

Bununla birlikte, bu belirteçler mükemmel olmaktan uzaktır ve PD-L1 ve TMB seviyelerinin ötesinde bu tedavilerin faydasını öngören yeni biyobelirteçlerin araştırılmasına yönelik klinik bir ilgi vardır. PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, ipilimumab gibi CTLA4 (sitotoksik T-lenfosit-ilişkili protein 4) inhibitörleriyle yakından ilişkilidir. PD-1 ve CTLA-4’ün her ikisi de aktive T hücreleri üzerinde, ancak immün yanıtın farklı aşamalarında ifade edilir.

Kombinasyonel Stratejiler

Mevcurrent klinik çalışmalarda anti-PD-1 ve PD-L1 ilaçları, LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 ve ICOS’u bloke eden diğer immünoterapi ilaçlarıyla birlikte değerlendirilmektedir. PD-1/PD-L1 blokaj tedavisi tüm hastalar için etkili değildir, çünkü bazıları direnç gösterebilir. Direncin üstesinden gelmek için PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin tip I interferonlarla kombinasyonunu içeren bir strateji ortaya çıkmıştır.

PD-1/PD-L1 inhibitörleri ve tip I interferonların kombinasyonu preklinik ve klinik çalışmalarda (faz I ve II) umut vadetmiştir. Bu kombinasyon tedavisi, tümörlerdeki T hücrelerinin infiltrasyonunun ve aktivasyonunun artmasına, hafıza T hücrelerinin oluşmasına ve hem hayvan modellerinde hem de hastalarda genel sağkalımın iyileşmesine yol açmaktadır. Özellikle, bu yaklaşım melanom ve renal karsinom hastalarında etkinlik göstermiştir.

Bu açıklama Vikipedi kaynaklarından uyarlanmıştır ve şu lisans altında sunulur: CC BY-SA 4.0.