Majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk ve şizofreni gibi ciddi zihinsel bozukluklar, metabolik sağlığın belirteçleriyle genetik bir örtüşmeyi paylaşır, ancak bu ilişkinin doğası, spesifik duruma bağlı olarak farklılık gösterir. Yeni kanıtlar, depresyonu metabolik belirteçlere bağlayan genetik yolların, kalp hastalığı gibi fiziksel rahatsızlıklardakilere benzediğini, oysa şizofreni ve bipolar bozukluğun tersine bir genetik model sergilediğini gösteriyor. Bu bulgular ‘da yayınlandı.
Ciddi zihinsel bozukluk tanısı alan kişiler sıklıkla tip 2 diyabet ve koroner arter hastalığı gibi fiziksel sağlık sorunlarıyla daha yüksek oranda karşılaşırlar. Bu fiziksel koşullar genellikle vücudun gıdayı enerjiye dönüştürme süreci olan metabolizmada aksamaları içerir. Metabolik süreçler, kan dolaşımında metabolit adı verilen küçük molekülleri geride bırakır. Örnekler arasında kolesterol, yağ asitleri ve glikoz bulunur.
Oslo Üniversitesi Hassas Psikiyatri Merkezi’nde araştırma grubu lideri ve Maastricht Üniversitesi’nde yardımcı doktor olan Dennis van der Meer, “Ciddi zihinsel bozuklukları olan insanlar, genel nüfustan 10 ila 20 yıl daha erken ölüyor, çoğunlukla da kardiyometabolik hastalıklardan dolayı” diyor. “Gözlemsel verilerden bunun ne kadarının ortak biyoloji, ilaç ve yaşam tarzı olduğunu söylemek zor. Genetik bize bu kafa karıştırıcı durumlar olmadan paylaşılan biyolojiye bakmanın bir yolunu sunuyor ve hem bozukluklar hem de kandaki metabolik belirteçler için gerekli büyük ölçekli veriler ancak yakın zamanda elde edilebilir hale geldi.”
Bilim insanları, zihinsel ve fiziksel sağlık sorunlarının ortak oluşumunun ortak bir genetik temelden kaynaklanıp kaynaklanmadığını anlamak istedi. Hem ciddi zihinsel sağlık koşullarının hem de metabolik özelliklerin genetikten etkilendiği bilinmektedir. Araştırmacılar, büyük insan gruplarının DNA dizilerini inceleyerek, bir özellik üzerindeki genetik etkinin ne kadarının diğeriyle örtüştüğünü tahmin edebilir.
Şizofreni ve bipolar bozukluğu tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, yan etkiler olarak kilo alımına ve metabolik bozulmaya neden olma eğilimindedir. Bu, zayıf metabolik sağlığın tedavinin bir sonucu mu, yaşam tarzı faktörleri mi yoksa altta yatan bir biyolojik yatkınlık mı olduğunu söylemeyi zorlaştırır. Bu bozukluklar ile metabolik belirteçler arasındaki genetik ilişkilerin haritalandırılması, temel biyolojiyi incelemek için ilaçların etkilerinin ötesine bakmanın bir yolunu sağlar.
Araştırmayı yürütmek için bilim insanları çok sayıda uluslararası veri tabanındaki genetik verileri analiz etti. Birleşik Krallık Biyobankası ve Estonya Biyobankası’ndan alınan bilgileri birleştirerek, Avrupa kökenli 300.000’den fazla kişinin özet istatistiklerini incelediler. Araştırmacılar kan örneklerinden ölçülen 249 spesifik metabolik belirtece odaklandılar. Bunlar arasında çeşitli lipitler, amino asitler ve inflamasyon göstergeleri yer alıyordu.
Yazarlar bu belirteçlerle ilişkili genetik profilleri majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk ve şizofreninin genetik profilleriyle karşılaştırdılar. Ayrıca karşılaştırma amacıyla vücut kitle indeksi, tip 2 diyabet ve koroner arter hastalığına ilişkin genetik verileri de içeriyordu.
Analizin gerçek dünyadaki teşhislere bakan bir kısmı için araştırmacılar, Birleşik Krallık Biyobankasındaki 207.836 katılımcının tıbbi kayıtlarını inceledi. Bu grupta 13.887 majör depresif bozukluk, 769 bipolar bozukluk, 447 şizofreni, 17.299 tip 2 diyabet ve 25.638 koroner arter hastalığı hastası yer aldı. Araştırmacılar istatistiksel modellerini yaş ve cinsiyete göre ayarladılar. Ayrıca, vücut ağırlığının tek başına genetik ilişkileri açıklayıp açıklayamayacağını görmek için ikincil bir genetik analizde vücut kitle indeksinin etkisini de kontrol ettiler.
Analiz, metabolik belirteçler ile üç zihinsel sağlık durumu arasında kapsamlı bir genetik örtüşmeyi gösterdi. Ancak bu örtüşmenin şekli bozukluklar arasında şaşırtıcı derecede farklıydı. Majör depresif bozukluk, tip 2 diyabet, koroner arter hastalığı ve yüksek vücut kitle indeksinde görülen modellerle neredeyse mükemmel şekilde eşleşen bir genetik korelasyon modeli gösterdi.
Bunun aksine, şizofreni ve bipolar bozukluk zıt bir genetik korelasyon modeli gösterdi. Şizofreni ve bipolar bozukluk riskinin artmasıyla ilişkili genetik varyantlar, kardiyometabolik risk belirteçlerinin düşük seviyeleriyle bağlantılıydı. Genetikteki bu farklılık, araştırmacıların gerçek dünyadaki tıbbi kayıtlarda gördükleriyle çelişiyordu; burada her üç bozukluk da pratikte zayıf metabolik sağlıkla ilişkilendiriliyordu.
Van der Meer, PsyPost’a “Farklılığın bu kadar keskin olması” sürpriz oldu. “Bu bozukluklar genetik olarak birbiriyle ilişkilidir ve hastalarda benzer görünmektedir, ancak metabolik belirteçlerle olan genetik ilişkileri ters yönlerdedir. Nokta tahminlerinde bazı farklılıklar bekliyorduk ancak kesinlikle genel olarak karşıtlıklar beklemiyorduk.”
Bu farklılık, çevresel faktörlerin ve tedavinin belirli zihinsel sağlık koşullarında oynadığı role dair kanıt sağlar.
Van der Meer, “Zihinsel ve metabolik sağlık biyolojik düzeyde birbiriyle bağlantılıdır, ancak her bozukluğa göre farklılık gösterir” diye açıkladı. “Depresyon genetik olarak tip 2 diyabet ve kalp hastalığına benzer. Şizofreni ve bipolar bozukluk ise bunun tam tersidir: Hastaların pratikte metabolik sağlığı kötü olsa da genetik olarak birçok metabolik belirtecin daha uygun seviyelerine uyum sağlarlar. Bu bozukluklarda metabolik yük büyük ölçüde genetik olmayan faktörlerden, özellikle de ilaçlardan ve yaşam tarzından kaynaklanıyor gibi görünüyor, bu da önlenebilir olması gerektiği anlamına geliyor.”
Bunu daha ayrıntılı olarak araştırmak için araştırmacılar, varyantların riski artırıp artırmadığına bakılmaksızın, paylaşılan nedensel genetik varyantların gerçek fraksiyonunu tahmin etmek için özel bir istatistiksel model kullandılar. Bu model, majör depresif bozukluğun, metabolik belirteçlerle nedensel genetik varyantların yaklaşık yüzde 77’sini paylaştığını gösterdi. Bipolar bozukluk yüzde 85, şizofreni ise yüzde 52 paylaştı.
Temel fark, genetik etkilerin yönünde yatıyordu. Majör depresif bozuklukta, paylaşılan genetik varyantların çoğu, bozukluğu ve metabolik belirteçleri aynı yönde etkilemiştir. Bipolar bozukluk ve şizofreni için, paylaşılan genetik varyantların kabaca yarısının zihinsel bozukluk ve metabolik belirteç üzerinde zıt etkileri vardı.
Yazarlar ayrıca özellikler arasındaki nedensel yolları tahmin etmek için Mendel rastgeleleştirmesi adı verilen istatistiksel bir teknik kullandılar. Bu yöntem, randomize bir deneyin etkilerini taklit etmek için genetik bilgiyi kullanır. Sonuçlar, metabolik belirteçlerin her üç zihinsel bozukluğun gelişimi üzerinde güçlü bir nedensel etkiye sahip olduğunu gösterdi.
Van der Meer, “Bireysel genetik korelasyonlar mütevazı, bu da karmaşık özellikler için bekleniyor” dedi. “Önemli olan 249 belirtecin tamamındaki modelin tutarlılığı ve birçok belirtecin bozukluklar üzerinde nedensel etkiler göstermesi, onları potansiyel olarak değiştirilebilir hedefler haline getiren şey.”
Majör depresif bozukluk, metabolik belirteçler üzerinde geniş bir nedensel etki gösteren tek durumdu. İlginçtir ki analiz, yüksek vücut kitle indeksinin veya tip 2 diyabetin doğrudan ciddi zihinsel bozukluklara neden olduğuna dair güvenilir bir kanıt bulamadı. Bunun yerine, metabolik belirteçlerin fiziksel ve zihinsel sağlık koşulları arasında köprü kurarak bir ara adım görevi gördüğü görülüyor.
Son olarak araştırmacılar, paylaşılan genetik varyantları belirli genlere ve biyolojik yolaklarla eşleştirdiler. Zihinsel bozukluklar ve metabolitler arasında paylaşılan 1.056 gen belirlediler. Bu genlerin enerji metabolizmasında, bağışıklık sistemi fonksiyonunda ve beyin sinapslarının yapısal gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. Testler, bu genlerin sadece beyinde değil, kalp ve karaciğerde de oldukça aktif olduğunu gösterdi.
Şizofreni ve bipolar bozukluğu gerçek hayattaki zayıf metabolik sağlığa bağlayan kesin mekanizmaların daha fazla araştırılması gerekmektedir. Genetik veriler, bu iki bozukluğun daha sağlıklı metabolik profillerle ilişkili olduğunu öne sürüyor, ancak hastalar sıklıkla metabolik hastalıklardan muzdarip. Bu tutarsızlık, antipsikotik ilaçların yan etkileri, diyet ve hareketsiz yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerin bu popülasyonlarda metabolik hastalıkların ana etkenleri olduğuna işaret ediyor.
Van der Meer, “Bu ilaca karşı bir argüman değil, antipsikotikler temel tedavi olmaya devam ediyor” diye vurguladı. “Bu, metabolik yan etkilerin proaktif izleme ve yönetim gerektirdiği anlamına geliyor. Ayrıca analizlerimiz Avrupa kökenli örneklerle sınırlıydı, bu nedenle bulguların diğer popülasyonlarda doğrulanması gerekiyor.”
Diğer bir sınırlama, akıl sağlığı sorunları olan kişileri belirlemek için elektronik sağlık kayıtlarının kullanılmasıdır. Tıbbi kayıtlar yalnızca tedaviye başvuran ve resmi bir teşhis alan kişileri kaydediyor; bu da muhtemelen sağlık sistemiyle hiçbir zaman etkileşime girmeyen, daha hafif semptomları olan kişileri gözden kaçırıyor. Bu çalışmada ölçülen metabolik belirteçler de birbirleriyle yüksek düzeyde korelasyona sahip, bu da gözlemlenen etkileri tam olarak hangi spesifik biyolojik molekülün tetiklediğini izole etmeyi zorlaştırıyor.
İleriye dönük olarak araştırmacılar, bu biyolojik yolların tedaviye nasıl rehberlik edebileceğini keşfetmeye devam etmeyi planlıyor.
Van der Meer, “Bunu daha ayrıntılı bir düzeyde incelemek istiyoruz, örneğin tanısal alt tiplerin farklı metabolik genetik profillere sahip olup olmadığı, ideal olarak derin fenotipli klinik kohortlarda.” dedi. “Ayrıca bu metabolitlerin diğer bozukluklar ve beyin ölçümleri üzerindeki etkilerini de araştırıyoruz (ön baskılarımıza bakın). Son olarak, metabolik yolların tedavi hedefleri olup olamayacağını bilmek istiyoruz; psikiyatrideki son GLP-1 bulguları bunu daha da anlamlı kılıyor.”
Kilo kaybı ve tip 2 diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılan GLP-1 reseptör agonistleri gibi ilaçlar, yakın zamanda bunların psikiyatrik belirtileri de hafifletip hafifletemeyeceğini araştıran bilim adamlarının ilgisini çekti.
“Şiddetli Zihinsel Bozukluklar ve Metabolik Belirteçler Arasındaki Genetik Örtüşmenin Farklı Kalıpları” adlı çalışma, Dennis van der Meer, Alexey A. Shadrin, Sara E. Stinson, Elise Koch, Jaroslav Rokicki, Zillur Rahman, Jacob Bergstedt, Aigar Ottas, Ida E. Sønderby, Linn tarafından yazılmıştır. Rødevand, Julian Fuhrer, Daniel S. Quintana, Anders M. Dale, Kevin S. O’Connell, Srdjan Djurovic, Kelli Lehto, Lili Milani, Maris Alver ve Ole A. Andreassen.
