Angelman Sendromu Belirtilerinde Beyin Stres Tepkisi Karşılama Noktası Olarak Öne Çıkıyor

Angelman sendromu, her 20.000 doğumda yalnızca birini etkileyen bir nörogelişimsel bozukluk olup, erken yaşlardan itibaren uzun bir semptom yelpazesine yol açar. Angelman sendromu çocuklarında konuşma gecikmesi, koordinasyonsuz hareket ve epileptik nöbetler görülür. Ayrıca nedensiz şekilde güler ve gülümser, dikkat süresi kısadır, diğer çocuklardan daha az uyuya需要 ve suya karşı güçlü bir ilgi gösterirler. Birbirinden bağımsız görünen bu semptom kümesinin karmaşık bir hastalıkta bile birbirine bağlanmasının zor olması beklenirken, genetik düzeyde Angelman sendromu can sıkıcı kadar basittir: UBE3A adı verilen tek bir genin kaybından kaynaklanır; bu genin tam adı ubiquitin ligaz E3A’dır.

Bilim insanları uzun süredir UBE3A geni ile Angelman sendromu semptomları arasındaki bağlantıyı haritalandırmaya çalışmaktadır. Şimdi, Nature‘da yayımlanan yeni bir çalışmada, Washington Üniversitesi araştırmacıları, UBE3A‘nın yaşamın kritik bir döneminde beyni strese sokan biyokimyasal bir kaskadın başında oturarak beyin büyümesini engellediğini gösterdi.1 Takım, UBE3A ile ilişkili bir enzim seviyesini düşürmenin farelerdeki Angelman sendromu semptomlarının çoğunu geri döndürdüğünü buldu ve bu da çok gerekli terapötiklere giden bir yol öneriyor.

UBE3A Biyolojik Bir Stres Tepkisi Başlatır

Washington Üniversitesi nörobilimci Jason Yi önderliğinde bilim insanları, UBE3A‘nın hücrelerde ve farelerdeki rolünü inceledi. Başlangıçtakim takım, sıvı kromatografisi çift kütle spektrometrisini kullanarak UBE3A’ya bağlanan tüm proteinleri tanımladı; UBE3A, UBE3A geninin kodladığı proteindir. UBE3A bir ubiquitin ligazdır—yok olmaya mahkum proteinlere işaretler ekleyen bir moleküler birleştiricidir. Takım, UBE3A ile etkileşen 23 proteini tanımladı. Bu proteinlerden birinin imzası özellikle yakından ilişkilendi: asparagin sentaz, gerekli olmayan bir amino asidin yapılmasına yardımcı olan bir proteindir. Ardından, asparagin sentazın kodlandığı genin (ASNS) UBE3A gibi nöronlarda zenginleştiğini gösterdiler.

Araştırmacılar, bu iki protein arasındaki bağlantıyı daha da derinlemesine, genetiği değiştirilmiş farelerin beyinlerinde inceledi. Farelerde UBE3A olmadığında, takım ASNS protein seviyelerinin yükseldiğini, bu da farelerin hücrelerinde biyolojik bir alarmın çalmasına ve bir stres tepkisinin başlatılmasına yol açtığını buldu. Daha yüksek ASNS seviyeleri beyni açıkça hasarlandırmadı, ancak ortalamaya göre etkilenmeyen farelerin beyinlerinden daha küçük beyinler üretti.

Bu gözlem, Angelman sendromunun kritik bir yapısal özelliğine bir bağlantı sağlar: Bu duruma sahip çocukların alışıldıkenden daha küçük beyinleri vardır. “Bu, beynin kaynakları koruyarak kendini korumaya çalışmasının bir tepkisidir. Beyinde düzeltmemiz mümkün olabilecek bir dengesizlik olduğunu öne sürüyor,” dedi Yi, bir açıklamada. ASNS seviyelerinin düzeltilmesi, Angelman sendromu farelerinde normal beyin boyutunu geri getirdi. Ayrıca, mermerleri gömme biçimindeki değişimler gibi bazı alışışı dışı davranışları geri döndürdü, ancak uyku düzenindeki değişimler gibi diğerlerini değil. Bu, Angelman sendromunun birkaç davranışsal özelliğinin de ASNS seviyeleriyle ilişkilendirilebileceğini gösteriyor.

Angelman Sendromu Beyin Stres Tepkisinde Daha Fazla Protein

Takım, protein hattındaki anahtar adımlardan hâlâ bazılarını eksik bırakıyor—daha yüksek ASNS seviyelerinin beynin stres tepkisi alarmını neden tetiklediğini henüz bilmiyorlar—ancak bulgular, Angelman sendromu semptomlarının bazılarını geri döndürmeye çalışmak için stres tepkisini hedef almaya kapı açıyor.

“Hastalık hakkında hâlâ çok fazla şey bilmiyoruz,” dedi Yi. “Eksik genin ne yaptığını ve Angelman sendromunda yapmadığı şeyleri kurtarmayı başaramadık. Ancak verilerimizin, bu sorulara yanıt vermeye başlamak için şu ana kadar en kapsamlısı olduğunu düşünüyorum.”

1. Kim K ve ark. Persistent neuronal stress signalling underlies Angelman syndrome phenotypes. Nature. 2026.