Mount Sinai Tıp Fakültesi araştırmacıları, Alzheimer hastalığının bilinen en güçlü genetik risk faktörü olan APOE4 geniinin beyinde hasar yaratma biçimi hakkında yeni ayrıntılar ortaya koydu. Cell ve Cell Stem Cell dergilerinde 24 Eylül’de yayımlanan iki çalışma; bu genin beynin damarlarına zarar verdiğini ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilen anormal protein birikimini teşvik ettiğini gösterdi. Bulgular, döndürülebilir olası hastalık süreçlerine işaret ederken, tedavilere yönelik aramaları hızlandırabilecek hücre köklerinden elde edilen yeni bir insan beyin doku platformunu da öne çıkarıyor.
Alzheimer hastalığı hafızayı, düşünme biçimini ve davranışı kademeli olarak bozar ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 7 milyondan fazla yaşlıyı etkiler. Araştırmacılar yıllardır beynin damarlarının Alzheimer ilerledikçe bozulduğunu, özellikle APOE4 taşıyıcılarında bunu daha belirgin şekilde yaptığını biliyordu. Ancak bu durumun nedeni ve vasküler hasarın hastalığa doğrudan katkıda mı bulunduğu konusunda netlik yoktu. Bu belirsizlik nedeniyle, beynin dolaşım sistemine yönelik zarar çoğu zaman hastalığın bir sonucu olarak görülüyor; onu yönlendiren bir süreç olarak değil.
APOE4’ün Beyin Damarlarına Verdiği Hasarın Haritalandırılması
24 Eylül’de Cell dersinde yayımlanan çalışma için Mount Sinai bilim insanları, mevcut veri setlerini birleştirerek insan beynindeki damarların tek hücre transkriptomik atlasını oluşturdu. Ortaya çıkan harita, beyinin vasküler sistemini oluşturan ve destekleyen farklı hücrelerdeki gen aktivitesi örüntülerini göstererek araştırmacıların APOE4’ün vasküler dejenerasyona katkısını inceleme için ayrıntılı bir yol sundu.
Ekip, APOE4’ün perisitler olarak adlandırılan hücrelerin davranışını değiştirdiğini buldu. Bu hücreler genellikle küçük damarları stabilize eder ve kan-beyin bariyerini destekler. Ancak APOE4 varlığında perisitler, yaralanma dokusu üreten miofibroblast benzeri hücrelere dönüşüyor.
Bu dönüşüm vasküler fibrozisi artırıyor ve damarların etrafındaki amilidin birikimini büyütüyor. Bu değişiklikler kan akışını engelleyebilir ve nörodejenerasyona yol açan koşulları teşvik edebilir.
Araştırmacılar ayrıca bu sürecin döndürülebilir olabileceğine dair kanıt da buldu. Hücreler arasındaki iletişim ve doku yeniden formülasyonunda rol oynayan TGF-β sinyalini bloke etmek, perisit kaplamasını geri getirirken damarların etrafındaki fibrozisi ve amilidi azalttı. Araştırmacılar sonucu yaşlı APOE4 farelerde tekrarlayarak, APOE4 ile ilişkili vasküler dejenerasyonun terapötik olarak döndürülebileceğini gösterdi.
“Beyin damarlarına zarar vermek Alzheimer hastalığının yalnızca geç bir sonucu değildir; APOE4 tarafından cause edilen ve döndürülebilir biyolojik olarak aktif bir süreçtir.” Bu bulgular, vasküler işlevi koruma ve amilidin birikimini sınırlama için yeni terapötik hedefler ortaya koyuyor.
Joel W. Blanchard, PhD – İcahn School of Medicine at Mount Sinai’de Nöroloji, Hücre Kökleri Biyolojisi ve Yenileyici Tıp Profesör Yardımcısı ve çalışmanın karşılıklı yazarı
“APOE4’ün damar destek hücrelerini yaralanma dokusu üreten hücrelere dönüştürdüğünü, böylece amilidin veya anormal protein birikiminin beynin damarlarının etrafında birikmesine yol açtığını gösteriyoruz. Deneyimlerimiz aracılığıyla bu protein birikim sürecini bloke edebildik ve Alzheimer için yüksek genetik riski olan kişilerde beyin dolaşımını korumaya yönelik olası yeni terapötik tedavi seçenekleri ve stratejileri ortaya koyduk.”
Braxton R. Schuldt, MD/PhD adayı – Nöroloji alanında ve Blanchard Laboratuvarında araştırmacı
İnsan miBrains Hastalık Mekanizmalarını Ortaya Çıkarıyor
Araştırmanın önemli bir bölümü, Mount Sinai ekibi tarafından indüklenmiş pluripotent hücre köklerinden geliştirilen üç boyutlu insan beyin doku olan miBrains’e dayanıyordu. Bu model, damar ağı dahil olmak üzere insan beyin dokusunun önemli özelliklerini tekrar üretiyor.
Blanchard laboratuvarı, miBrains’den elde edilen bulguları preklinik modellerle, otopsinden insan beyin doku ve transkrijomik verilerle birleştirdi. Her yaklaşım, diğerleriyle yapılan gözlemleri doğrulamaya ve genişletmeye yardımcı oldu.
APOE4 Beyinin Protein Temizleme Sisteminizi Bozabiliyor
Cell Stem Cell çalışmasında araştırmacılar, APOE4’ün başka bir etkisini—norodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilen anormal protein birikimindeki rolünü—araştırmak için miBrains kullandı.
Anormal protein birikimi, Alzheimer ve Parkinson gibi durumların ayırt edici özelliğidir. Ancak bu birikimlerin canlı insan beyinde tam olarak nasıl oluştuğunu araştırmak son derece zordur. miBrain sistemi, bilim insanlarına laboratuvar koşullarında karmaşık insan benzeri beyin dokusunda ilgili süreçleri gözlemeye olanak tanıyor.
miBrains, insan beyinde bulunan tüm büyük hücre tiplerini içeriyor; nöronlar, destekleyici glial hücreler, myelin üreten hücreler ve damarları oluşturan hücreler dahil. İnsan beyinde yaşananla benzer şekilde, APOE4 taşıyan miBrains’lerde anormal alfa-sükleinin daha yüksek miktarları gelişti. Bu protein en güçlü şekilde Lewy body demansı ve Parkinson hastalığıyla ilişkilendiriliyor.
Alfa-süklein büyük klinik öneme sahip olsa da, araştırmacılar onun birikimine yol açan hücresel süreçleri tam olarak anlamadılar.
Kolesterol Birikimi Hücresel Atık Temizlemeyi Bozuyor
Deneyimler, APOE4’ün astrositlerde—beyin sağlığını korumada birkaç temel işlevi yerine getiren destekleyici hücrelerde—cholesterol birikimine yol açtığını ortaya koydu.
Bu aşırı kolesterol, astrositlerin lizosomal atık temizleme sistemini bozdu. Sonuç olarak hücreler alfa-sükleri parçalamada daha az etkili hale geldi. Protein temizlenmek yerine birikti ve zararlı birikimlere katkıda bulunduğu nöronlara yayıldı.
Bu bulgular, astrositlerdeki kolesterol metabolizmasının yanı sıra lizosomal işlevin hem Alzheimer hem de Parkinson hastalığı için önemli tedavi hedefleri haline gelebileceğini işaret ediyor.
miBrains kullanarak araştırmacılar, karmaşık insan benzeri beyin dokusunda olay zincirini takip edebildi. Deneyimler APOE4’ü astrositlerdeki lipid birikimi, alfa-süklein temizliğinin zayıflaması ve toksik protein birikiminin oluşumuyla birleştirdi.
Sonuçlar, hem lipid metabolizmasını hem de hücresel atık temizleme sistemlerini neurodegenerative hastalıklarda potansiyel terapötik hedefler olarak öne çıkarıyor.
Kişiselleştirilmiş Tedavileri Test Etmek İçin Bir Platform
miBrain sisteminin başka bir avantajı, dokunun gelecekteki deneyler için muhafaza edilebilmesidir.
Teknolojimizin temel ilerlemelerinden biri, önceden tanımlanmış hücresel bileşimler ve hastalıkla ilişkili faktörler taşıyan miBrains’in kriyo-muhafazaya tabi tutulabilmesidir. Bu yetenek, karmaşık hastalık modellemenin tekrarlanabilirliğini ve ölçeklenebilirliğini iyileştiriyor ve daha verimli ilaç geliştirme ve doğrulamayı destekliyor.
Louise Mesentier-Louro, PhD – İcahn School of Medicine at Mount Sinai’de Nöroloji, Hücre Kökleri Biyolojisi ve Yenileyici Tıp Profesör Yardımcısı ve Cell Stem Cell çalışmasının ilk yazarı
Mount Sinai araştırmacıları ayrıca bireysel hastalardan elde edilen miBrains’i geliştirmekte; bu da sonunda bilim insanlarının nörodejersatif hastalığın kişiden kişiye nasıl farklı geliştiğini ve hastaların belirli tedavilere nasıl tepki verebileceğini araştırmasına olanak tanıyabilir.
“Mount Sinai’de hastalardan miBrains’i oluşturuyor ve kriyo-muhafaza ediyoruz. Bu, nörodejersatif hastalık nasıl geliştiği ve bireylerin tedavilere nasıl tepki verebileceğine dair kişiselleştirilmiş çalışmalar mümkün kılacak. Olası tedavilerin daha erken ve daha verimli şekilde test edilmesini sağlayarak, miBrain platformu laboratuvar keşifleriyle çok çeşitli hastalıklara yönelik tedaviler arasındaki boşluğu doldurmaya yardımcı olabilir.”
Joel W. Blanchard, PhD
Çalışmanın Finansmanı
Beyindeki vasküler dejenerasyonu inceleyen Cell çalışması, Ulusal Havacılık ve Uzay İdaresi (80ARC022CA004), Ul Sağlık Enstitüleri’ndeki Ul Yaşlanma Enstitüsü (R01AG089533, UH3NS115064, U54AG090669, T32GM146636), SWT Foundation ve CureAlz Fund tarafından desteklendi.
Beyindeki anormal protein birikimini inceleyen Cell Stem Cell çalışması, Ul Havacılık ve Uzay İdaresi (80ARC022CA004), Michael J. Fox Parkinson Araştırmaları Enstitüsü aracılığıyla Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP-024297), Ul Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü ve Ul Yaşlanma Enstitüsü (R01NS114239, UH3NS115064, 1U54AG090669-01, T32AG04968, F31NS13090), CureAlz Fund ve SWT Foundation tarafından desteklendi.
OKUYUCU TOPLULUĞU
0 değerlendirme
Deneyimlerinizi paylaşabilirsiniz; tanı, tedavi veya acil durum için yorumlar yerine sağlık uzmanına başvurun.