Bağırsak Kanseri Tedavisinden Sonra Statin Kullanımının Hayatta Kalma Üzerine Katkısı Sınırlı Bulundu

Bağırsak kanseri tanısı alan yetişkinlerde tedavi sürecinden kısa süre içinde statin başlatmanın hayatta kalma üzerindeki etkisini ölçmek amacıyla yapılan kapsamlı bir kohort çalışması, bu yaklaşımın CRC’ye özgü ölüm riskinde yalnızca çok küçük bir azalma sağladığını ortaya koydu. Güney Kore’de 2005 ile 2015 yılları arasında ilk kez bağırsak kanseri (CRC) tanısı alan 88.516 yetişkinin verilerini içeren ve JAMA Network Open dergisinde yayımlanan araştırmaya göre, toplam katılımcının yalnızca yüzde 2,3’ü, yani 2.071 kişisi, kanser tedavisinden sonraki altı ay içinde statin tedavisine başladı. Geri kalan 86.445 hasta bu dönemde statin kullanmadı ve ayarlamadan sonra başlatılan statin kullanımı, CRC’ye özgü ölümde istatistikik olarak anlamlı düzeyde sınırlı bir koruyucu etkiyle ilişkilendirildi.

Araştırmacılar, daha önce kanser tanısından sonra statin kullanımının belirgin hayatta kalma avantajı sağladığını öne süren gözlemsel çalışmaların bu bulgularının büyük ölçüde çalışma tasarımındaki metodolojik zayıflıklardan kaynaklanabileceğini vurguladı. Çalışmada, gözlemsel araştırmalarda faydaları abartılabilecek ölümsüz zaman kayması (immortal time bias) gibi yanlılıkları gidermek amacıyla rastgele klinik denemelerinin protokolünü gözlemsel verilerle taklit eden “hedef deneme taklidi” (target trial emulation) yaklaşımı kullanıldı.

Kendini Denetleyen Bir Deneme Tasarımı

Statinler, kardiyovasküler riski azaltmak amacıyla yaygın biçimde reçete edilen ilaçlar olarak bilinir. Bu ajanların laboratuvar bulgularında anti-inflamatuar ve antiproliferatif etkiler gösterilmesi, onkolojide tamamlayıcı bir tedavi olarak yeniden değerlendirilmelerini de gündeme getirdi. Önceki gözlemsel araştırmalar, kolon kanseri hastaları arasında tanıdan sonra statin kullanımının hayatta kalmayı iyileştirdiği yönünde ilişki kurmuştu.

Yine de kanser tanısından sonra yürütülen ilaç çalışmalarında ölümsüz zaman kayması riski yüksektir. Bu durum, bir tedaviye maruz kalındığı düşünülen hastaların bu tedaviye başlamak için yeterince uzun süre hayatta kalmaları gerektiğinde ortaya çıkar ve tedavi grubuna yapay bir hayatta kalma avantajı yaratır. İlaç değişikliği sırasında katılımcıların seçici biçimde elenmesi de sonuçları daha da bozabilir. Bu sorunları gidermek amacıyla araştırmacılar, rastgele klinik denemesinin protokolünü gözlemsel verilerle taklit eden “hedef deneme taklidi” (target trial emulation) yaklaşımını benimsedi.

Kanser tedavisinden sonra statin başlatmanın hayatta kalma farkları, araştırmacılar gözlemsel araştırmada faydaları abartabilecek yanlılıkları dikkate aldığında yalnızca mütevazı düzeyde kaldı.

Bu çalışmayı yürüten araştırmacılar

Bu çerçevede, hastaların ilk CRC tedavisinin tarihi “sıfır noktası” olarak kabul edildi ve izleyen altı ay içinde herhangi bir statine başlama ile bu dönemde başlatmama karşılaştırıldı. Atanmış tedavi stratejilerinden sapmaları ve zamanla değişen karışıklıkları dengelemek amacıyla klon-sansür ağırlama yöntemi ve stabilize ters muhtemel sansür ağırlıkları kullanıldı. Katılımcılar en fazla 60 ay boyunca takip edildi. Tanıdan altı ay öncesine kadar statin reçetesi almış hiçbir katılımcının çalışmaya dahil edilmediği belirtildi.

İlaçların Yeniden Değerlendirilmesinden Farklı Bir Yaklaşım

Ayarlama sonrası statin başlatması, CRC’ye özgü ölümde başlatmama göre mütevazı bir azalma ile ilişkilendirildi (HR, 0,95; %95 güven aralığı 0,92-0,99). Ancak tüm nedenlerden kaynaklanan ölümle ilgili ilişki istatistikik anlamlılığa ulaşamadı (HR, 0,96; %95 güven aralığı 0,93-1,00). Mutlak düzeydeki bu bulgular, yalnızca tehlike oranlarını değil, klinik bağlamı da anlamak açısından önemli bir perspektif sundu.

60. ayda, varsayımsal olarak tüm hastalara statin verilmesi ile hiç statin verilmemesi senaryoları arasındaki CRC’ye özgü hayatta kalma farkı yaklaşık 1,1 puanlık bir mutlak artış olarak hesaplandı (%95 güven aralığı –0,1 ile 2,3 arasında). Güven aralığının sıfırı içeriyor olması, bu farkın istatistikik olarak anlamlı olmadığını gösterdi. Karşılaştırılan tüm-nedenlerden kaynaklanan hayatta kalma farkı ise 2,4 puanlık bir artış olarak belirlendi (%95 güven aralığı 1,0-3,8).

İlginç bir karşılaştırma da araştırmacıların kasıtlı biçimde ölümsüz zaman kayması yaratan geleneksel analiz yaklaşımlarını kullandıkları bir durumda ortaya çıktı. Bu analizde statin kullanımı, CRC’ye özgü ölümde yüzde 83’lük bir azalma ile ilişkilendirildi (ayarlanmış HR, 0,17; %95 güven aralığı 0,16-0,17). Yaygın kullanıcıların da dahil edildiği başka bir analizde de hedef deneme taklidine göre daha güçlü ilişkiler elde edildi. Bu zıtlık, metodolojik tercihlerin küçük bir ilişkiyi görünüşte ciddi bir tedavi etkisine dönüştürebileceğini açıkça gösteriyor.

Bulgular Statini Kanser Tedavisine Desteklemiyor

Çalışma, statin tedavisinin mevcut kardiyovasküler endikasyonlarını değiştirmez. CRC hastaları, bireysel risk faktörlerine göre birincil ya da ikincil kardiyovasküler koruma amacıyla hâlâ statine ihtiyaç duyabilir. Buna karşın araştırmacılar, statin başlatmanın CRC hayatta kalmasını iyileştiren kanıta dayalı bir strateji olarak yorumlanmaması gerektiğini önerdi.

Yazarlar, çalışmanın birkaç sınırlamayı da kabul etti. İhtiyaç verisi kanser evresine erişilemediği için bu durum tedavi örüntüleriyle yaklaşıksal biçimde tahmin edildi. Analiz statinleri tek bir sınıf olarak değerlendirdi, ancak bireysel ajanların farklı biyolojik etkileri olabileceği göz önünde bulındı. Sadece küçük bir oranda hastanın tedaviye başlatması, hastalığın şiddet grupları arasındaki farkların değerlendirilmesini sınırladı. Altı aylık yıkama döneminin de bazı eski statin kullanıcılarını yeni kullanıcılar olarak sınıflandırabileceği belirtilerek potansiyel yanlış sınıflandırma riskine dikkat çekildi.

Onkoloji farmasötikleri için bu sonuçlar, kardiyovasküler ilaç yönetimini kanıtlanmamış kansere yönelik yeniden kullanımından ayırt etme zorunluluğunu pekiştiriyor. Bulgular aynı zamanda tehlike oranları gibi göreceli ölçütlerin yanı sıra mutlak hayatta kalma farkları ve çalışma tasarımının neden dikkate alınması gerektiğini de gösteriyor. Bu çerçevede, CRC tedavisinden sonraki statin kullanımının anlamlı bir antikanser hayatta kalma faydası beklentisi yerine kardiyovasküler endikasyonlara göre yönlendirilmesi gerektiği sonucuna varıldı.