BCR-ABL Tirozin Kinaz İnhibisyonu ve İmatinib: Hedefe Yönelik Kanser Tedavisinde ATP Yarışmalı Bağlanma

Bir hücrenin içinde, DNA’nın iplikçikleri bir kütüphanedeki raf düzeni gibi sıralanmışken, bazen o düzen, bir deprem anında çöküp parçalanır. Kromozom 9 ile kromozom 22 arasında gerçekleşen, t(9;22)(q34;q11) olarak kodlanan resiprokal translokasyon, tam da böyle bir depremdir. İki kromozom birbirinin üzerinden geçerken parçaları yer değiştirir ve kromozom 22’nin kısa kolu, artık “Philadelphia kromozomu” olarak anılan, kökeninde bir patoloji barındıran bir yapıya dönüşür. Bu olayın tek başına dramatik bir soyut olaydan fazlası değildir; çünkü translokasyon, iki ayrı genin parçalarını birleştirerek onları hiç tanımadıkları, birbirine ait olmadıkları yeni bir bağlamda yeniden yazmaya başlar. Böylece ortaya çıkan bu yeni gen birleşimi, hücrenin en tehlikeli ve en zarif sırrını saklar: sürekli açık duran bir anahtar.

Bu anahtar, ABL1 geninin kodladığı tirozin kinaz proteinine ve kromozom 22’deki breakpoint cluster region (BCR) adı verilen bölüme dayanır. Translokasyon, BCR ve ABL1’in parçalarını birleştiren bir füzyon protein üretir: BCR-ABL. Normalde bir hücrede bu kinaz, hücre bölünmesi gerektiğinde sarsalacak kadar kontrollü bir şekilde, belirli sinyallerle aktive olur, görevini yapar ve tekrar dinlenir. Ama BCR-ABL, bu disiplinli ritmi tamamen ortadan kaldırır. BCR parçasının taşıdığı koil-koil (coiled-coil) yapı, proteini kendine benzer diğer moleküllerle bir araya getirerek oligomerize eder; bu da enzimi, dışarıdan hiçbir sinyal gelmemesine rağmen, sürekli açık, konstitütif aktive bir durumda tutar. Hücrenin “bölün” komutunu veren bir düğmeye, kimse basmadan da sürekli basılmış haldeki bir düğme gibi düşünün. Sonuç, kronik miyeloid lösemide (KML) görülen o trajik sahnedir: beyaz kan hücreleri ölümsüz bir çoğalma döngüsüne sürüklenir, lösemi blast hücreleri omuz omşağa çoğalır ve kemik iliğini kendi ürettiği yabancılara bırakır.

Bir Kinazın İki Yarı Küresi ve ATP Yarışının Doğuşu

Tirozin kinazların çalışma mantığını anlamak için, bu enzimlerin üç boyutlu anatomisine inmeliyiz. ABL1 gibi bir kinaz, iki ana lobdan oluşur: N-terminal lob ve C-terminal lob. Bu iki lob, bir avcı kolları gibi açılıp kapanabilir ve ortada, en kritik bölge olan ATP bağlama cebini oluşturur. Kinazın normal, “aktif” durumundaki bu iki lob yan yana, açık dururken, ATP molekülü bu cebe rahatça girer. Kinaz, ATP’den bir fosfat grubu kesip hedef proteinin tirozin kalıntısına aktarır; böylece hücre içi sinyal zincirini bir halkaya bağlar.

Ancak BCR-ABL’in hikâyesi burada daha çetrefilli bir bükeye ulaşır. İnatın bir enzim, kendi kendine, kendini kilitleyen bir konformasyona geçer: C-terminal lob, ATP bağlama cebinden çekilerek geriye, uzağa kayar. Bu hareket, “inaktif konformasyon” olarak adlandırılır ve cebin girişini bir kapağa benzer şekilde kapatır. Normalde bir kinaz, bu kapalı durumda ATP’ye erişemez. Ama evrim, bu engeli aşmak için bir yol bulmuş gibi görünen bir molekül, imatinibi, tam da bu kapalı, erişilmesi zor cebi hedef alır. İşte bu noktada, biyokimyanın en zarif oyunu sahneye çıkar: ATP yarışması.

İmatinib’in Nanomolar Zarafeti: ChEMBL’deki İz

İmatinib, başlangıçta STI571 kod adı altında geliştirilen, Novartis firması tarafından tasarlanan bir moleküldür. Bu moleküllerin potansiyelini ölçmek için bilim insanları, binlerce bileşiğin kinaz üzerindeki etkisini sistematik olarak test ettiler. Bugün bu devasa veri seti, EMBL-EBI’nin yönettiği ChEMBL Biyoaktivite Veri Tabanı’nda saklanmaktadır. ChEMBL, biyoaktiviteyi nicel olarak ifade eden IC50 değerleriyle, hangi molekülün hangi hedefe ne kadar güçlü bağlandığını sayısal bir dille anlatan bir kütüphanedir.

BCR-ABL tirozin kinazına karşı imatinib’in IC50 değeri, yaklaşık 0,5 mikromolar (500 nanomolar) düzeyindedir. Bu sayı, biyokimyada nanomolar ölçeğe indiğinde inanılmaz derecede büyük bir bağlanma gücü anlamına gelir. Moleküler düzeyde, imatinib bir yarıktaki kilit gibi oturmaktadır: bir yandan ATP bağlama cebine, özellikle de kinazın yarıçapı en küçük olan pirimidinilamino grubu ile otururken; diğer yandan da, kinazın arka bölgesine uzanan anilino grubuyla, normalde kimse giremeyeceği o gizli cebe dokunur. Böylece imatinib, kinazın zaten kapalı olduğu inaktif konformasyonuna, tam da bu konformasyonun kendisine uygun biçimde sığar. Bu, imatinib’in bir “tip II” kinaz inhibitörü olmasındaki sırdır.

ATP Yarışının Klinik Karşılığı: Seçici Apoptoz

İmatinib, kinazın ATP’ye ulaşmasını fiziksel olarak engellediğinde, bir zincirin ilk halkası kopar. BCR-ABL’in sürekli yaydığı “bölün” sinyali, artık fosfat aktarımı yapamayan bir kilitte takılı kalır. Hücre, aniden kendi çoğalmasını yitiren bir makineye dönüşür. Ama bu, lösemi hücrelerini öldürmenin tek yolu değildir; çünkü sağlıklı bir hücrede de BCR-ABL yoktur, sağlıklı hücreler imatinibe karşı neredeyse kördür. İşte bu noktada, tedavi, kanserin trajedisinin tersine, bir adalet anı yaşar: sadece lösemi blast hücreleri, sinyal yolunun kesildiği için hayatta kalamayacaklarını fark eder ve apoptoza, yani programlı hücre ölümüne sürüklenir.

Bu süreç, hücrenin kendi iç denge mekanizmaları üzerinden işler. Sinyal yolu kesildiğinde, hücrenin hayatta kalma proteinleri (Bcl-2 ailesi) ile apoptoz tetikleyicileri arasındaki hassas terazi yeniden kurulur. Lösemi hücreleri, sürekli bölünme sinyaliyle yaşama alışkın oldukları için, bu sinyalin kesilmesi onları şoka uğratır ve ölüm kararına varır. İmatinib, böylece hücreye doğrudan bir silah sokmaz; yerine, hücrenin kendi içine yerleştirilmiş bir alarmı çalar ve hücre, kendisini programlı biçimde, temiz bir biçimde parçalar.

Druker ve IRIS: Bir Sayının İnsan Hikâyesi

Teorik bir bağlanma gücünün, gerçek bir hastanın hayatına dokunup dokunamayacağını gösteren çalışma, Brian Druker ve arkadaşlarının başlattığı klinik denemelerle geldi. Druker, imatinib’in KML hastalarındaki etkisini test eden, tarihin en etkileyici onkoloji çalışmalarından biri olan IRIS (International Randomized Study of Interferon vs STI571) çalışmasını tasarladı. Yayınlanan veriler, bir dönemin umudunu yeniden doğurdu: imatinib, KML hastalarının büyük çoğunluğunda tam hematolojik yanıtı, yani kan değerlerinin tamamen normale dönmesini sağladı; ve daha da etkileyici olanı, sitogenetik yanıttı. Hastaların kromozomlarında Philadelphia kromozomu, zamanla azaldı ve birçoğunda tamamen kayboldu.

Bu veriler, hedefe yönelik tedavinin felsefesini kanıtlayan bir dönüm noktasıydı. Önceki onkolojide, kanser hücrelerine hücreleri topluca öldüren, seçimsiz kemoterapi ajanları kullanılıyordu. İmatinib ise, tek bir molekülü hedef alarak, o molekülü üreten tek bir genleşmeyi durduran, neredeyse cerrahi bir presizyonla çalışan bir yaklaşımdı. Druker’ın çalışması, bir molekülün, ChEMBL’deki bir IC50 sayısının ardındaki binlerce saatlik laboratuvar eme