Depresyon Tedavisinde Deneme-Yanlama Dönemi Sona Erebilir: Yeni Biyolojik İşaretçi Tespit Edildi

Büyük depresif bozukluk çoğu zaman deneme-yanılma yoluyla tedavi ediliyor ancak yakında bir kan testi, doktorların doğru ilacı ilk denemede seçmelerine yardımcı olabilir. Araştırmacılar, kan içinde bir hastanın yaygın antidepressan sınıfından ilaçlara yanıt vereceğini öngören bir dairesel RNA molekülü tespit etti. Bulgular, Molecular Psychiatry dergisinde yayımlandı.

Millonlarca insan küresel düzeyde büyük depresif bozukluğa yakalanıyor. Doktorlar genellikle ilk savunma hattı olarak seç serotonin geri alım inhibitörlerini (SSRI) reçete ediyor. Bu ilaçlar, beyindeki serotoninin geri emilimini engelleyerek sinir hücreleri arasındaki mesaj iletimine yardımcı olacak şekilde bu kimyasaldan daha fazlasının kullanılabilir olmasını sağlıyor.

Hastaların yarısından azı, ilk reçete edilen antidepressana başladıktan sonra belirtilerinde rahatlama yaşıyor. Bu durum, işe yarayan bir ilaç bulunana kadar hastaları farklı ilaçlar denemeye aylarca zorluyor. Uzun bekleme süresi, bireylerin üzerinde ağır bir yük oluşturuyor ve sağlık sistemine önemli maliyetler ekliyor.

Tıp profesyonelleri, belirli bir kişi için hangi ilacın işe yarayacağını öngören biyolojik testlerden yoksun. Genetik testler, bir kişinin vücudunun bir ilacı ne kadar hızlı metabolize edebileceğini gösterebilir. Ancak ilaçların gerçekten depresyon belirtilerini hafifleteceğini öngöremezler.

Daha iyi bir biyolojik gösterici bulmak için bir araştırmacı ekibi dairesel RNA’ları inceledi. Bunlar, diğer genlerin nasıl çalışmasını etkileyen kararlı, halka şeklinde genetik moleküllerdir. Maruz kalan uçları olmadığı için vücuttaki parçalayan enzimlere dayanırlar ve bu da onlara standart lineer RNA moleküllerine göre çok daha uzun bir ömür veriyor.

Dairesel RNA’lar beyinde yoğun şekilde bulunur ve nöronların nasıl bağlandığı ve iletişim kuruduğunu düzenlemeye yardımcı olur. Bu moleküllerden bazıları, dolaşan kanı beyin sıvısından ayıran yarı geçirgen zar olan kan-beyin bariyerini geçebilir. Kararlı bir formda kana sızdıkları için araştırmacılar, beyinden gelen dairesel RNA’ları standart bir kan örneğiyle tespit edebilir.

İnceleme, Birleşik Devletler ve Fransa’daki çeşitli araştırma enstitüleriyle birlikte Circular Genomics’ten Grigorios Papageorgiou, Eleni T. Tzavara ve Nikolaos Mellios önderliğinde, ayrıca Texas Güney Tıp Merkezi’nden Madhukar H. Trivedi tarafından yürütüldü. Araştırmacılar, beyinde yoğun şekilde bulunan ancak diğer insan dokularında nadiren bulunan CDR1as adlı belirli bir dairesel RNA’ya odaklandı.

Araştırmacılar önce, iki bağımsız klinik deneyme kayıtlı hastalardan alınan temel kan örneklerini analiz etti. Büyük depresif bozukluğa tanı konan ve SSRI sertralini almaya başlayacak hastaların kanından RNA çıkardı. Genetik materyali çoğaltan bir teknik kullanarak ekip, her hastanın CDR1as başlangıç seviyelerini ölçtü.

Ekip, sekiz haftalık tedavinin ardından sertraline yanıt vermeyen hastaların kanında belir şekilde daha yüksek CDR1as başlangıç seviyeleri olduğunu buldu. Belirlerinde rahatlama yaşayan hastalar ise molekülün daha düşük başlangıç seviyelerine sahipti. Araştırmacılar, etkilenmeyen kontrol gruplarının da molekülün düşük başlangıç seviyelerine sahip olduğunu gözlemledi.

Klinik deneymin tasarımından yararlanan araştırmacılar, hastalar sertralini almaya başladıktan sonra kanlarını farklı aralıklarla da ölçtü. İlaçtan iyi yanıt veren hastaların, tedavi başladıktan sonra CDR1as seviyelerinde artış yaşadığını keşfetti. İlaça yanıt vermeyen hastalarda ise molekülün konsantrasyonunda böyle bir artış gözlemlenmedi.

Bu molekülün yalnızca genel iyileşmeyi mi yoksa spesifik ilaç yanıtlarını mı öngördüğünü test etmek için araştırmacılar diğer tedavi gruplarına baktılar. Placebo hapı verilen hastalardan temel kan seviyelerini ölçtüler. Ayrıca sertraline yanıt vermeyip sonrasında farklı bir antidepressan türü olan bupropion’a geçirilen hastaları da değerlendirdiler.

CDR1as başlangıç seviyeleri, bir hastanın placeboda kendisini daha iyi hissetmeyeceğini öngöremedi. Molekül, ayrıca bir hastanın bupropion alırken remisyon (belirlerin ortadan kalkması) yaşayacağını da öngöremedi. Bu da biyarkerin spesifik olarak sertralinin mekanizmalarıyla ilişkili olduğunu gösteriyor.

Araştırma ekibi, bu öngörü gücünün tüm SSRI ilaç sınıfına uygulanıp uygulanmayacağını öğrenmek istedi. Fluoksetin, sitalopram veya esitalopram alan diğer klinik programlardaki hastaların kan örneklerini incelediler. Ayrıca serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri gibi alternatif ilaçlar alan hastaların katıldığı küçük bir çalışmanın örneklerini de analiz ettiler.

Araştırmacılar, CDR1as seviyelerinin sertralinden farklı olarak çeşitli SSRIs alan hastaları başarılı bir şekilde tespit ettiğini gözlemlediler. Diğer antidepresan sınıfları alan hastaları değerlendirirken, molekülün seviyeleri semptom rahatlamasını öngöremedi. Bu durum, dairesel RNA ile bütünüyle SSRI ilaçları arasında belirli bir ilişkiye işaret ediyordu.

Aşırı beyinde bu dairesel RNA’nın tam olarak nasıl üretildiğini anlamak için ekip, fareler üzerinde deneyler gerçekleştirdi. Hayvanlara farklı kimyasal bileşikler vererek belirli beyin reseptörlerini bloke ettiler. Ardından insan molekülünün faredeki karşılığı olan Cdr1as’taki değişimleri ölçmek için beyin dokusunu çıkardılar.

Araştırmacılar serotonin 5-HT2A reseptörünü bloke ettiğinde, dairesel RNA seviyelerinin beyinin üç farklı bölgesinde düştüğünü gözlemlediler. Dopamin veya glutamat reseptörlerini bloke etmek molekülde benzer bir düşüş üretmedi. Bu, serotonin sistemi aktivitesi ile dairesel RNA üretimi arasında doğrudan bir bağlantıyı ortaya koydu.

Araştırmacılar, laboratuvar ortamında büyütülmüş insan ve fare sinir hücreleri üzerinde son bir deney seti gerçekleştirdi. Hücrelere, nöronların hayatta kalmasını ve büyümesini destekleyen bir protein olan beyinden türetilmiş nörotrofik faktörü (BDNF) inhibit eden kimyasallar uyguladılar. Bu proteinin reseptörlerini inhibit etmek hücrelerin dairesel RNA’dan daha az üretmesine neden oldu.

Araştırmacılar, belirli tıbbi durumların bu kan testinin doğruluğunu etkileyebileceğini belirtti. Örneğin, test, çoğu zaman tanı konmamış bipolar bozukluğun bir belirtisi olan manik öyküsü olan depresif hastalarda zayıf sonuç verdi. Araştırmacılar bu hastaları analizlerinden çıkardığında, testin öngörü doğruluğu arttı.

Beyin-kan bariyerini bozan tıbbi olaylar, dairesel RNA’nın kandaki miktarını yapay olarak değiştirmiş de olabilir. Şiddetli baş travması veya inme, bu beyin moleküllerinin anormal oranlarda kana sızmasına neden olmuş olabilir. Gelecek araştırmalar, fiziksel yaralanmaların test sonuçlarını nasıl etkilediğini doğrulamak zorundadır.

Çalışmanın yazarları, molekülün yüksek bazal seviyelerinin, anhedoni ve sosyal çekilme gibi belirli depresif semptomlarla korele olduğunu belirtti. Bu semptomlar, tarihsel olarak SSRIs ile tedavi edilmesi daha zor olan bir depresyon alt türüyle ilişkilendirilir. Daha fazla çalışma, bu biyolojik belirtecin bozukluğun farklı klinik alt türleriyle tam olarak nasıl örtüştüğünü araştırmak zorundadır.

“A brain-enriched circRNA blood biomarker can predict response to SSRI antidepressants” başlıklı çalışma, Grigorios Papageorgiou, El Chérif Ibrahim, Victor Gorgievski, Gabriella Maxson, Evelyn Lozano, Eric Gordon, Antoine Lefrere, Marie-Julie Toupet, Philippe Courtet, Raoul Belzeaux, Jane Foster, Thomas Carmody, Roy H. Perlis, Madhukar H. Trivedi, Eleni T. Tzavara ve Nikolaos Mellios tarafından yazıldı.