Gizli Anahtar Keşfedildi: Yağı Yakıp Yeni Yağ Hücrelerini Engelleyen Mekanizma Bulundu

Şişmanlıkla mücadele anahtarlarından birinin iştahı baskılamakta değil, vücudun hücrelerinin enerjiyi nasıl kullandığını değiştirmekte yatıyor olması ne olurdu?

Weizmann Bilim Enstitüsü araştırmacıları, metabolizmayı kontrolünde önemli rol oynayan MTCH2 adlı bir protein tanımladı; “Mitch” takma adıyla anılan bu protein, bilim insanları deney sırasında bu proteini devre dışı bıraktığında hücrelerin yağlar ve karbonhidratlar dahil olmak üzere daha fazla yakıt tüketmeye başlamasıyla ortaya çıktı. Aynı zamanda Mitch’in kaldırılmasının, olgunlaşmayan hücrelerin yağ hücrelerine geliştiği süreçti de etkileyebileceğini buldular.

Bu keşif, farelerde yapılan daha önceki deneylere dayanıyor; bu deneylerde kas dokusunda Mitch’in devre dışı bırakılması enerji harcamasını artırdı, dayanıklılığı iyileştirdi ve hayvanları diyet kaynaklı şişmanlıktan korudu.

Ocak 2025’te The EMBO Journal‘da yayımlanan bulgular, bu proteinin manipülasyonunun ileride hem yağ yakımını hem de yağ birikimini etkileyecek bir yol sunabileceğini gösteriyor. Yılın ilerleyen dönemlerinde yayımlanan ek araştırmalar, proteinin vücut yağını ve metabolizmayı düzenlemekteki önemine dair ek kanıtlar sağladı.

Bilim İnsanları Neden Daha İyi Şişmanlık Tedavileri Arıyor

Son on yılda kilo kaybını teşvik eden ilaçlar, şişmanlık tedavisini dönüştürdü. Semaglutide ve tirzepatide gibi ilaçlar, çoğunlukla iştahı ve vücudun besine verdiği tepkileri etkileyerek birçok hastanın önemli ölçüde kilo vermesine yardımcı oldu.

Ama kilo kaybetmek, yalnızca yağ kaybetmek anlamına gelmez.

Kilo kaybı, kas ve diğer dokuları içeren yağsız kütlede azalma da içerebilir. Kas kütlesini korumak özellikle önemlidir çünkü kas; gücü, hareketliliği ve metabolik sağlığı destekler.

15.782 katılımcının dahil edildiği 20 klinik denemeyi kapsayan 2026 analizinde, yaygın olarak kullanılan kilo kaybı ilaçlarıyla kaybedilen kilonun yaklaşık %25 ile %39’u arasında yağsız kütle oranına ulaşıldığı bulundu. Önemlisi, araştırmacılar benzer oransal kayıpların yaşam tarzı müdahaleleriyle de görüldüğünü, direnç egzersizinin eklenmesinin ise daha fazla yağsız kitleyi koruduğunu buldular.

Bu kaygılar, bilim insanlarını vücut yağını azaltırken uzun vadeli sağlık için gereken kasları koruyan yolları araştırmaya yönlendirdi.

Profesör Atan Gross ve Weizmann Enstitüsü’ndeki meslektaşları, Mitch’e dair beklenmedik bir keşif yoluyla olası bir yol buldu.

Bir Proteinin Devre Dışı Bırakılması Fareleri Şişmanlıktan Korumuştu

Daha önceki deneylerde Gross’un ekibi, farelerin kaslarında MTCH2 aktivitesini azalttı. Etkiler çarpıcıydı.

Genetiği değiştirilen hayvanlar artmış metabolik aktivite gösterdi ve diyet kaynaklı şişmanlığa dirençli oldu. Kasları da oksijen kullanmada yüksek kapasiteli daha fazla lif geliştirdi, bu da fiziksel dayanıklılığı iyileştirmeye yardımcı oldu.

Fareler egzersiz ve stres testlerinde daha iyi performans gösterdi ve kalp fonksiyonlarında iyileşmeler gösterdi. Aşırı yağ birikimine direnmenin yanı sıra, genel vücut kompozisyonlarında olumlu değişimler yaşadılar.

Sonuçlar, Mitch’in tek bir metabolik tepkiyi kontrol etmekten çok daha fazlasını yaptığını öne sürdü. Bir şekilde bu protein, vücudun enerjiyi kullanma, yağ depolama ve fiziksel aktiviteyi sürdürme yeteneğini etkiliyor gibi görünüyordu.

Bu, ilginç bir soruyu gündeme getirdi: Bir proteinin devre dışı bırakılması böyle yaygın etkiler nasıl üretebilirdi?

Araştırmacılar, bunu araştırmak için dikkatlerini, hücrelerin işlevini sürdürebilmesi için gereken enerjinin büyük kısmını sağlayan mikroskobik yapılar olan mitokondrilere çevirdi.

Yağ Yakımının Arkasındaki Mitokondri Bağlantısı

Mitokondriler, enerjiyi besinden ATP ya da adenozin trifosfat olarak adlandırılan kullanılabilir bir forma dönüştürdükleri için hücrelerin güç kaynakları olarak sık sık tanımlanır.

ATP, hücresel enerji para birimi olarak işlev görür. Kaslar bunu kasılmak için kullanır, hücreler büyümek ve kendilerini onarmak için ona ihtiyaç duyar ve sayısız biyolojik süreç istikrarlı bir tedarike dayanır.

Ancak mitokondriler statik yapılar değildir. Sürekli şekillerini değiştirirler, daha büyük ağlara birleşerek ya da daha küçük birimlere ayrilarak.

Mitokondriler birleştiklerinde, enerji üretimini koordine etmeye yardımcı olan birbirine bağlı sistemler oluşturabilirler. Bölündüklerinde ise ortaya çıkan yapılar farklı işleyebilir, hücrelerin enerji üretme ve tüketme verimliliğini değiştirebilir.

Gross’un ekibi, daha önce Mitch’in ayrı mitokondrilerin birleştiği mitokondriyel füzyon adı verilen süreçte önemli bir rol oynadığını belirlemişti.

Bu protein olmadan mitokondriyel ağ parçalanır. Hücreler enerji üretmeye devam etseler de, daha fazla yakıt tüketmeye zorlayabilecek enerji verimliliği ve enerji talebi değişimleri yaşarlar.

Bu, farelerde gözlemlenen olağandışı metabolizma için olası bir açıklama sunuyordu. Enerji verimli bir şekilde tasarruf etmek yerine, hücrelerinin daha enerji yoğun bir durumda çalıştığı gözüküyordu.

Ancak Mitch’in devre dışı bırakılması insan hücrelerinde benzer bir etki yaratır mıydı?

İnsan Hücreleri Mitch Olmadan Daha Fazla Yağ Yakmaya Başlıyor

Bu soruyu yanıtlamak için, doktora öğrencisi Sabita Chourasia önderliğindeki araştırmacılar, laboratuvarda kültüre edilmiş insan hücrelerinden MTCH2’yi kaldırmak için genetik mühendisliği kullandı.

Bu değişiklik, mitokondriyel ağlarının normal yapısını bozdu. Birey mitokondriler daha ayrı hale geldi ve enerji üretimi ile enerji talebi arasındaki denge değişti.

Hücreler, mitokondrileri oksijen tüketen aktivitelerini artırırken bile, ihtiyaçlarına göre düzenli kullanılabilir enerji konusunda kalıcı bir açlık geliştirdi.

Tazmini için daha fazla besin tüketmeye başladılar.

“Mitch’i sildikten sonra, insan hücrelerinde metabolizmaya katılan 100’den fazla maddenin üzerindeki etkiyi birkaç saat arayla inceledik,” açıklıyor Chourasia. “Hücre solunumunda artış gördük; bu, hücrenin karbonhidrat ve yağ gibi besinlerden enerji üretme sürecidir. Bu, farelerle yapılan önceki deneylerde gözlemlenen kas dayanıklılığındaki artışı açıklıyor.”

Hücre solunumu, hücrelerin besinlerden kullanılabilir enerji ayırmasını sağlayan kimyasal reaksiyonlar dizisidir. Bu etkinin artırılması genellikle daha büyük bir yakıt arzı gerektirir.

Araştırmacılar, Mitch’i olmayan hücrelerin daha fazla yağ, karbonhidrat ve proteinin yapı taşları olan amino asidi tükettiklerini buldular.

Yağ metabolizması özellikle açıklayıcıydı.

Değiştirilmiş hücreler, usual enerji kaynaklarının usual karışımına güvenmek yerine, yakıt olarak yağ asidi kullanımını artırdı. Bu, MTCH2’nin yalnızca hücrelerin ne kadar enerji tükettiğini değil, aynı zamanda bu talebi karşılamak için hangi besinleri kullandığını da etkilediğini gösteriyordu.

“Mitch’i sildüğümüzde zarlardaki yağlarda büyük bir düşüş olduğunu keşfettik,” açıklıyor Gross. “Aynı zamanda, enerji üretimi için kullanılan yağlı maddelerde artış gördük ve yağın yakıt olarak kullanılmak için zardan parçalandığını fark ettik. Başka bir deyle, Mitch’in insan hücrelerinde yağın kaderini belirlediğini gösterdik.”

Hücre zarları, çoğunlukla lipid adı verilen yağlı moleküllerden oluşan ince, esnek bariyerlerdir. Hücreleri korurlar ve birçok temel işlevlerini düzenlerler.

Bulgular, Mitch’ten mahrum hücrelerin bu lipidleri dağıtma ve kullanma biçimlerini değiştirdiklerini, artan enerji tüketimini desteklemek için kullanılabilir yağ kaynaklarının bir kısmını kullanmalarını gösteriyordu.

Ayrıntılı analiz, depolanmış lipidlerdeki değişimleri de ortaya çıkardı ve etkinin yalnızca hücre yağını ortadan kaldırmaktan çok daha karmaşık olduğunu gösterdi. Genel olarak sonuçlar, MTCH2’in hücrelerin besinleri enerji üretimi ile diğer biyolojik ihtiyaçlar arasında dağıtması üzerinde güçlü bir düzenleyici olduğunu gösterdi.

Yeni Yağ Hücrelerinin Oluşumunu Engelleme

Araştırmacılar daha sonra Mitch’in yağ hücrelerinin gelişimini de etkileyip etkilemediğini inceledi.

Bu soru özellikle ilginçti, çünkü önceki çalışmalar obez kadınların yağ dokusunda yükselmiş MTCH2 seviyeleri bulmuştu.

Yağ hücreleri, adiposit olarak da bilinir, tamamen oluşmuş halde ortaya çıkmaz. Adipogenez veya yağ hücre farklılaşması adı verilen bir süreçle olgunlaşmamış ön hücrelerden gelişirler.

Bu ön hücreler olgunlaştıkça, yeni hücre yapıları kurmaları, yağ üretmeleri ve enerji depolamaya özelleşmelerini sağlayan genleri aktive etmeleri gerekir.

Bunun tümü oldukça fazla enerji ve ham madde gerektirir.

Gross’un ekibi, Mitch’in kaldırılmasının, hücrelerin yağ depolama için gereken bileşenleri inşa etmek yerine yakıt tüketmekle çok meşgul olduğu bir ortam yaratarak bu süreci bozabileceğini şüphe ediyordu.

Fare öncü hücre hücreleri ile yapılan deneyler bu görüşü destekledi. Araştırmacılar MTCH2’yi sildiğinde, olgun yağ hücrelerine başarılı şekilde farklılaşan hücreler çok daha az sayıda oldu.

Yayınlanan deneylerde, normal öncü hücrelerin yaklaşık %80’i ile %90’ı altı gün içinde farklılaşırken, MTCH2 içermeyen hücrelerin yalnızca %5’i ile %10’u farklılaştı. Değiştirilen hücreler, yağı depolamak için kullanılan yapılar olan lipid damlacıklarını da belirgin ölçüde daha az biriktirdi.

“Progenitor hücrelerden Mitch’i sildiğimizde, bu hücrelerde oluşturulan ortamın yeni yağ sentezine uygun olmadığını keşfettik” diyor Gross. “Membran sentezleme yeteneğini azaltmak, hücrelerin büyümesini, gelişmesini ve farklılaşmanın mümkün olduğu noktaya ulaşmasını engeller. Yağ birikimi süreci, kullanılabilir büyük miktarda enerji gerektirir; ancak Mitch’i olmayan hücrelerde enerji kıtlığı vardır. Ayrıca, farklılaşma için gerekli genlerin ifadesi baskılanır ve bu sürecin gerçekleşmesi için hayati öneme sahip maddelerde kıtlık oluşur. Sonuç olarak, yeni hücre yağ hücrelerinin farklılaşması yağ birikimiyle birlikte azalır.”

Kısacası, Mitch’in devre dışı bırakılması yağ metabolizmasını iki ayrı şekilde etkiledi. Enerji açısından zengin besinlerin tüketimini artırdı ve yeni yağ depolayan hücrelerin gelişmesi için gereken hücre makinesini bozdu.

Önemlisi, hücre yağ hücrelerinin farklılaşma deneyleri fare kaynaklı bir hücre hattında gerçekleştirilirken, besin tüketiminin detaylı analizi hücre hücrelerinde yürütüldü. Birleşik sonuçlar, proteinin daha geniş bir rolü olduğunu öne sürüyor ancak MTCH2’in engellenmesinin insanlarda yeni yağ hücrelerinin oluşumunu engelleyeceğini kanıtlamıyor.

Takip Araştırmaları Başka Bir Yağ Yakma Mekanizmasını Ortaya Çıkardı

MTCH2’nin önemi, 3 Ekim 2025’te Nature Communications‘de yayınlanan araştırmayla daha da netleşti.

Gross ve Chourasia’yı da içeren uluslararası bir araştırma ekibi, MTCH2’nin yağ dokusunda metabolizmayı nasıl etkilediğini inceledi. İnsan ve fare yağ örneklerini analiz ederek, kültüre edilmiş yağ hücrelerini çalışarak ve genetiği değiştirilmiş farelerde deneyler yaparak bilim insanları, bu proteini enerji harcamasıyla ilişkilendiren başka bir mekanizma belirledi.

MTCH2’in, bu moleküllerin enerji üretmek için parçalanabildiği mitokondrilere asit yağlarının hareketini düzenlemeye yardımcı olduğunu buldular.

Süreç, karnitin palmitoiltransferaz 1 (CPT1) adı verilen bir enzim içeriyor. Bu enzim, ne kadar yağın yakıt olarak kullanılabilmesi için mitokondrilere girebileceğini belirlemeye yardımcı olan önemli bir kontrol noktası olarak işlev görüyor.

Normalde, CPT1 aktivitesi, hücrelerin asit yağları tüketimini ne zaman sınırlaması gerektiğini sinyal veren malonil-CoA adlı bir molekül tarafından düzenlenir.

Araştırmacılar, MTCH2’nin CPT1 ile fiziksel olarak etkileşime girdiğini ve bu düzenleyici sinyalin enzime ne kadar güçlü etki ettiğini etkilediğini keşfettiler.

MTCH2’nin kaldırılması, bu kontrol sistemini değiştirdi ve mitokondrilerin asit yağları kullanımını ve enerji harcamasını artırmasına olanak tanıdı.

Bu, proteinin devre dışı bırakılmasının hücrelerin ek yağ yakmasını teşvik etmesinin daha detaylı bir moleküler açıklamasını sundu.

Fareler Daha Az Yemeden Daha Fazla Enerji Yakty

Takip çalışması ayrıca özellikle umut verici bir sonuç da üretti.

Araştırmacılar farelerin yağ hücrelerinden MTCH2’yi özellikle kaldırdıklarında, hayvanlar fiziksel aktivitelerini artırmadan veya tükettikleri yemek miktarını değiştirmeden daha fazla enerji yakty.

Sıradan bir diyet altında, genetiği değiştirilmiş fareler, normal farelerle benzer bir hızda kilo aldı.

Ancak hayvanlara yüksek yağlı diyet verildiğinde bir fark ortaya çıktı.

Yağ dokusunda MTCH2 içermeyen fareler, benzer miktarlarda yemek yemelerine rağmen, tedavi edilmeyen farelere göre daha az aldı ve daha az vücut yağı biriktirdi.

Sinirli vücut kitleleri, kontrol hayvanlarıyla karşılaştırılabilir düzeyde kaldı.

Genetiği değiştirilmiş fareler, ayrıca, kandaki şekerin yönetilmesinde daha iyi olabildiklerini gösteren iyileşmiş glukoz toleransı sergiledi. Ayrıca, kolesterol düzeyleri daha düşüktü.

Bu bulgular, MTCH2’nin yalnızca izole hücrelerin davranışını değiştirmek yerine, bütün vücut metabolizmasını etkilediğine dair kanıtları güçlendirdi.

Bilim insanları ayrıca metabolik etkilerinin, kahverengi yağda ısı üretimle ilişkilendirilen yaygın bir protein olan UCP1’den bağımsız olarak da gerçekleşebileceğini tespit etti. Kahverengi yağ, enerji yakarak ısı üretmeye yarayan vücut yağının özelleşmiş bir biçimi iken, beyaz yağ esas olarak fazla enerjiyi depolar.

Enerji harcamasını artıracak başka bir yolun keşfedilmesi, araştırmacılara obezite ve ilgili metabolik bozuklukların tedavisinde kullanılabilecek potansiyel başka bir hedef sunması açısından önem taşıyor.

Bu Protein Daha İyi Kilo Kaybı Tedavilerine Yol Açabilir mi?

Topluca değerlendirildiğinde, bulgular MTCH2’nin yağ depolama, enerji tüketimi ve yağ hücrelerinin oluşumu arasındaki bağlantıyı kuran önemli bir moleküler anahtar olabileceğini gösteriyor.

İlk deneyler, proteinin kaldırılmasının hücrelerdeki beslenme tüketimini artırabileceğini ve fare hücrelerinde hücre oluşumunu bozabileceğini göstermişti. Sonra yapılan araştırmalar, yağ dokusundan seçici olarak MTCH2 kaldırılmasının enerji harcamasını artırıp yüksek yağlı diyet alan fareleri aşırı kilo alımına karşı koruduğunu ortaya koydu.

Bu birleşim, vücudun enerjiyi işleme şeklini değiştiren, muhtemelen öncelikle iştahı azaltarak çalışan ilaçları tamamlayabilecek tedavilerin geliştirilme olasılığını gündeme getiriyor.

Ancak, henüz yanıtlanmamış birkaç büyük soru var.

Bilim insanları, MTCH2’in inhibe edilmesinin insanlarda güvenli ve kalıcı bir kilo kaybı sağladığını kanıtlamadılar. Protein, mitokondriyal düzenleme ve hücre hayatta kalışıyla ilgili yollar dahil olmak üzere başka önemli biyolojik faaliyetlere de katılıyor; bu nedenle vücudun her yerine engel olmak istenmeyen sonuçlar doğurabilir.

Yağ hücrelerinin oluşumunu engellemek de her durumda faydalı olmak zorunda değil. Sağlıklı yağ dokusu, fazla enerjiyi depolamak, kan şeker dengelerini korumak ve hormon üretmek açısından kritik bir rol oynar; işlevinin bozulması yağların zarar verebileceği organlara yönlendirilmesine yol açabilir.

Araştırmacıların, MTCH2’nin güvenli şekilde hedef alınıp alınamayacağını, hangi dokuların en fazla fayda sağlayacağını ve aktivitesinin azaltılmasının kas sağlığını korurken yağ kaybını teşvik edip etmeyeceğini belirlemeleri gerekecek.

Şimdilik, kas koruması için direnç egzersizi ve yeterli protein alımı gibi yerleşik stratejiler önemini koruyor. 2026 yılında yayınlanan klinik deneylere dair bir derleme, yaşam tarzı değişikliklerinin direnç egzersiziyle birleştirilmesinin, böyle egzersiz içermeyen kilo kaybı müdahalelerine kıyasla kas kütlesini korumada daha olumlu bir biçim ürettiğini buldu.

Araştırma yine de ikna edici bir olasılığa işaret ediyor: Gelecekte obezite tedavileri, vücudun ne kadar yemek aldğına odaklanmak yerine, hücrelerin enerjiyi yakıp yakmayacağına mı yoksa depolayıp depolayacağına dair kararı da etkileyebilir.

Bu kararda derinlemesine rol oynayan bir protein de göründüğü kadarıyla Mitch.

Araştırma Ekibi ve Yayın Detayları

“MTCH2 controls energy demand and expenditure to fuel anabolism during adipogenesis” başlıklı ilk çalışma, 3 Ocak 2025’te The EMBO Journal’da yayınlandı.

Araştırma, Weizmann Bilim Enstitüsü’nden Sabita Chourasia ve Profesör Atan Gross önderliğinde yürütüldü.

Diğer katkıda bulunanlar arasında Philadelphia’daki Pensilvanya Üniversitesi’nden Dr. Christopher Petucci, Clarissa Shoffler ve Dina Abbasian; San Antonio’daki Teksas Üniversitesi’nden Hu Wang ve Profesör Xianlin Han; Weizmann’ın Yaşam Bilimleri Merkez Üniteleri Bölümü’nden Dr. Ehud Sivan, Dr. Alexander Brandis, Tevie Mehlman, Dr. Sergey Malitsky, Dr. Maxim Itkin, Dr. Ayala Sharp, Dr. Ron Rotkopf ve Dr. Bareket Dassa; ve Weizmann’ın Bağışıklık ve Yenileyici Biyoloji Bölümü’nden Dr. Limor Regev ve Dr. Yehudit Zaltsman yer aldı.

“MTCH2 modulates CPT1 activity to regulate lipid metabolism of adipocytes” başlıklı takip çalışması, 3 Ekim 2025’te Nature Communications’da yayınlandı. Çalışmada, ETH Zürich, Weizmann Bilim Enstitüsü ve diğer kurumlara bağlı araştırmacıları içeren uluslararası bir işbirliği yer aldı.