Ketamin ve psidelikler bağışıklık sistemyle şaşırtıcı bir bağlantı paylaşıyor

Son bir çalışma, ketamin ve psilocybin gibi hızlı etkili antidepresanların, vücut ve beyindeki belirli bağışıklık sistemi yollarını düzenleyerek depresyonu hafifletebileceğini ortaya koydu. Araştırma, bağışıklık sinyal moleküllerinin hassas bir kümesinin dengelenmesinin, hastanın tedaviye ne kadar iyi yanıt vereceğini öngörebileceğini gösteriyor. Bu bulgular Molecular Psychiatry dergisinde yayımlandı.

Standart antidepresanlar, majör depresif bozukluğun belirtilerini hafifletmek için genellikle haftalar alır. Buna karşılık, ketamin ve psilocybin gibi bileşikler saatler içinde etki ederek tedaviye dirençli depresyon hastalarına hızlı rahatlama sağlar. Hızlı etkilerine rağmen, bu tedaviler benzersiz zorluklar sunar.

Ketamin’in yararları genellikle birkaç hafta içinde kaybolur ve tekrarlayan tedaviler gerektirir. Bu arada, psilocybin içeren tedaviler kapsamlı klinik gözetim ve psikolojik destek gerektirir. Araştırmacılar, bu ilaçların ne kadar hızlı çalışmasını sağlayan biyolojik mekanizmaları tam olarak anlamak istiyor; böylece bu dezavantajlardan arınmış yeni tedavilar geliştirmeyi umuyorlar.

Ketamin ve psilocybin, beyinde tamamen farklı reseptörlere hedef alır. Ketamin, NMDA adlı bir reseptörü bloke ederken; psilocybin ve LSD gibi klasik psilocybinler, belirli bir serotonin reseptörünü uyarır. Her iki ilaç grubu da hızlı antidepresan etkiler ürettiğinden, araştırmacılar bu ilaçların sonunda hücrelerin içindeki aynı aşağı yönlü moleküler yolları aktive ettiğini düşünüyor.

Klinik depresyon, vücut boyunca kronik ve düşük dereceli iltihaplanma ile ilişkilendirilir. Hızlı etkili antidepresanlar ayrıca hem beyindeki yapısal değişiklikleri hem de bağışıklık hücrelerinin metabolizmasını kontrol eden mTOR adlı bir hücresel yolu aktive eder. Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü ve The University of Texas MD Anderson Cancer Center’da çalışan araştırmacı Gregory H. Jones önderliğinde bir bilim insanları ekibi, bu ortak biyolojik yanıtları belirlemeye koyuldu.

Araştırmacılar önce laboratuvar ortamında yetiştirilmiş beyin hücreleri olan indüklenmiş pluripotent kök hücreleri inceledi. Bunlar, embriyonik benzeri bir duruma yeniden programlanan ve ardından beyin hücrelerine dönüştürülen yetişkin hücrelerdir. Ekip, bu özelleşmiş hücrelere ya ketamin ya da ketamin’in HNK adlı bir yan ürünü, LSD ya da psilocybin verdi.

Hücreleri tedavi ettikten sonra bilim insanları, her ilaç tarafından açılıp kapatılan genlerin hangi genler olduğunu analiz etti. Bu genetik değişikliklerin insanlar içindeki biyolojik aktiviteyle uyumlu olup olmadığını görmek için araştırmacılar hücre verilerini omurilik sıvısı örnekleriyle karşılaştırdı. Bu örnekler daha önce intravenöz ketamin alan sağlıklı gönüllülerden toplanmıştı.

İki veri setini karşılaştırarak ekip, omurilk sıvısında ketamin tarafından değiştirilen ve ayrıca laboratuvar ortamında yetiştirilmiş hücrelerde en az bir ilaç tarafından değiştirilen 103 protein buldu. Bu proteinlerin çok azı yalnızca ketamine ve yan ürününe özgüydü; %86’sı en az bir psilocybin tarafından da değiştirildi. Ekip, bu proteinlerin birbirleriyle etkileşimini haritaladığında iki işlevsel modül keşfetti.

Birinci modül, bağışıklık sistemi sinyal merkezli, yüksek derecede bağlı bir ağdı. İki bağışıklık molekülü olan interleukin-15 ve monosit kemotaktik protein-1, bu ağda merkezi düğümler olarak öne çıktı. Interleukin-15, vücudun savunma hücrelerini düzenlemeye yardımcı olurken; monosit kemotaktik protein-1 bağışıklık hücrelerini iltihaplanma alanlarına yönlendirir.

İkinci modül, insülin sinyaline ve beyinin bağlantılarını yeniden kurabilme yeteneğine ilgili proteinler içeriyordu. Bu çift yapı, işaret sinyalinin bu hızlı etkili ilaçların yol açtığı daha geniş beyin değişikliklerini yönetmiş olabileceğini düşündürdü.

Bu bağışıklık sinyallerinin gerçek dünya depresyon tedavisine uygulanıp uygulanmayacağını test etmek için araştırmacılar bir klinik deneyden veri analiz etti. Deneye, tedaviye dirençli depresyonu olan 39 katılımcı ve 25 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Her kişi tek doz intravenöz ketamin ya da placebo aldı.

Araştırma ekibi, katılımcıların kanındaki gen ifadesini tedavi öncesi ve sonrasında inceledi. Ketamin almadan önce, ilaçtan sonunda iyi yanıt veren hastalar, yanıt vermeyenlere göre daha düşük interleukin-15 aktivitesi gösterdi. Bu yanıtlayanlar ayrıca antikor üreten bir beyaz hücre türü olan B-hücreleri için sinyal yollarında daha yüksek aktivite gösterdi.

Ketamin infüzyonundan dört saat sonra, bu desen yanıtlayanlarda tersine döndü. Interleukin-15 aktiviteleri artarken, B-hücreleri sinyalleşmeleri azaldı. Araştırmacılar, hesaplama araçları kullanarak belirli kan hücre tiplerindeki değişimleri tahmin etti ve tedavi sonrasında doğal öldürücü T-hücrelerinin oranlarının da değiştiğini buldu.

Ardından araştırmacılar, katılımcıların plazmasında dolaşan gerçek bağışıklık protein düzeylerini ölçtü. B-hücreleri gelişiminin birincil sürücüsü olarak görev yapan interleukin-7 adlı bir molekülü odakladılar. Bu interleukin-7 düzeylerini, son derece hassas bir nörogörüntüleme tekniği olan magnetoensefalografi ile ölçülen beyin dalgası aktivitesiyle karşılaştırdı.

Ekip özellikle, hızlı etkili antidepresanlara yanıt olarak sıkça değişen yüksek frekanslı beyin dalgası aktivitesinin bir ölçümü olan gamma gücüne baktı. Tedavi öncesi, dolaşan interleukin-7 düzeylerinin yüksek olması, depresyon hastalarında daha yüksek gamma beyin dalgası gücüyle güçlü şekilde ilişkiliydi. Bu ilişki özellikle talamus ve striatum gibi derin beyin bölgelerinde çok güçlüydü.

Ekip ayrıca farklı bağışıklık moleküllerinin oranına bakarak bunun tedavi başarısını öngörebilecek olup olmadığını inceledi. Monosit kemotaktik protein-1’in interleukin-7’ye göre daha yüksek başlangıç oranının ketamine kötü yanıtı öngördüğünü buldu. Tersine, iki başka bağışıklık proteini olan interleukin-4 ve interferon-gamma’nın higher oranı daha iyi bir antidepresan yanıtını öngördü.

Araştırmacılar çalışmalarının birkaç sınırlamasına dikkat çekti. Laboratuvar ortamında yetiştirilmiş beyin hücreleri tamamen kadın bağışıkçılardan türetilmişti ve omurilk sıvısı örnekleri yalnızca sağlıklı gönüllülerden gelmişti. Bu demografik sınırlama, sonuçların bu ilaçların daha geniş nüfus ya da klinik depresyonu olan kişiler üzerindeki etkisini tam olarak yansıtmamış olabileceği anlamına gelir.

İnsan deneyinde veri toplama ayrıca farklı biyolojik ölçümler arasında uyumsuz zamanlamaya sahipti. Kan örnekleri ketamin infüzyonundan dört saat sonra alındı, beyin görüntülemesi ise infüzyondan altı ile dokuz saat sonra yapıldı. Zamanlama arasındaki bu fark, bağışıklık ve beyin dalgası değişimlerinin zaman içinde birbirleriyle ilişkisinin anlaşmasını zorlaştırabilir.

Bulular öncelikle keşif niteliğindedir ve gelecekteki testler için hipotez üretmeye hizmet eder. Bu belirli bağışıklık yollarını düzenlemenin depresyonu güvenilir şekilde tedavi edebilmesi, onaylanmak üzere büyük ve bağımsız çalışmalar gerektirecek. İnsan konularında doğrudan doğrulama, sonunda ketamin’in hızlı etkilerini eşlik eden yan etkiler olmadan taklit eden tedavilere yol açabilir.

“Ketamine ve psilocybinlere hızlı antidepresan yanıtının altında yatan birleşik nöro-başışıklık sinyalileşmesi” başlıklı çalışma, Gregory H. Jones, Jessica R. Gilbert, Jenessa N. Johnston, Nirmala Akula, Anton Schulmann, Miranda Arakelian, Shiyong Peng, Peixiong Yuan, Ewurakua A. Winful, Mani Yavi, Brandi Quintanilla, Abdel Elkahloun, Ruin Moaddel, Ioline D. Henter, Dede Greenstein, Rodrigo Machado-Vieira, Christopher M. Bartley, Bashkim Kadriu, Moran Amit, Katy Rezvani, Mark D. Kvarta, Francis J. McMahon ve Carlos A. Zarate Jr. tarafından yazıldı.