Kilo kaybı ilaçları beyin ve böbreklerin vücut sıvılarını nasıl yönettiğini değiştiriyor

Liraglutide gibi ilaçlar diyabet ve obeziteyi tedavi etmeye yardımcı oluyor, ancak aynı zamanda vücudun suyu ve sodyumu nasıl işlediğine de etkisi var. Yeni bir çalışma, bu ilaçların doğrudan anahtar bir sıvı koruyucu hormon düzeyini düşürdüğünü, beyinden böbreklere gönderilen kimyasal sinyalleri değiştirdiğini gösteriyor. Bulgular Science Advances dergisinde yayımlandı.

Glukagon-peptid-1 reseptör agonistleri olarak bilinen ilaçlar, doğal bir sindirim hormonunu taklit eder. Bu ilaçlar insanların tok hissetmesini sağlar ve kan şekerini yönetmek için insulin salınımını tetikler. Doktorlar, bu ilaçları kullanan hastaların idrarlarında sıklıkla su ve sodyum kaybettiklerini fark ediyor. Yaygın yan etkiler arasında bulantı ve ishal yer alır ki bunlar dehidrasyona yol açabilir.

Hastalar genellikle bu sıvı kaybını dengelemek için bol miktarda sıvı içmeleri konusunda yönlendirilir. Şimdiye kadar araştırmacılar, bu ilaçların temel sıvı dengenini yöneten biyolojik sistemlerle nasıl iletişim kurduğu tamamen anlaşılamamıştı.

İnsan vücudunda suyun düzenlenmesindeki temel yol, arginin vazopressin adı verilen bir hormon aracılığıyla gerçekleşir. Beyinde uzmanlaşmış nöronlar tarafından üretilen this hormone, depolanmak için hipofiz bezine gider. Vücut suyu korumaya ihtiyaç duyduğunda, hipofiz bu hormonu kana salar.

Hormon ardından böbreklere yol alır ve onları suyu idrar olarak atmak yerine tekrar kana geri emmeye yönlendirir. Bristol Üniversitesi’nden araştırmacı Michael P. Greenwood, bir takım arkadaşlarıyla birlikte liraglutide’in bu olay zincirini bozup bozmadığını öğrenmek istedi.

Araştırmacılar önce onaltı sağlıklı yetişkin insanın katıldığı küçük bir çalışma yürüttü. Tek doz liraglutide verilmeden önce ve sonra gönüllülerden kan ve idrar örnekleri aldılar. Katılımcılar ayrıca hafif hidrasyon değişikliklerini tetiklemek için biraz tuzlu bir içecek tüketti.

Örnekleri analiz ettikten sonra araştırmacılar, liraglutide’in arginin vazopressin miktarını akut olarak azalttığını buldu. Aynı zamanda, vücudun sıvı koruyucu ana hormonla birlikte saldırdığı copeptin adlı ikincil bir işaret molekülünde de düşüş gözlemlediler. İlacın ayrıca plazma potasyum düzeyini düşürdüğü ve gönüllülerin idrarındaki sodyum miktarını artırdığı görüldü.

İnsanlar bu ilaçları uzun süreler boyunca kullandıkları için, araştırmacılar daha uzun süreli fizyolojik değişiklikleri gözlemlemek amacıyla bir hayvan modeline yöneldiler. On dört gün boyunca dişi ve erkek farelere ya liraglutide ya da tuzlu placebo enjekte ettiler. Ardından hayvanların günlük yemek ve su tüketimini izlediler.

İlk birkaç saat içinde ilaç, öngörülebilir şekilde hem yemek hem de su alımını azalttı. Tam on dört gün boyunca, ilacı alan fareler kontrol grubuna göre yemek alımlarına kıyasla daha fazla su içmeye başladı. İlacın temelde günlük normal içme örüntülerini bozması, genel sıvı düzenlemelerinde bir rahatsızlık olduğunu gösteriyor.

Takım ardından bu hayvanlarda sıvı koruyucu hormonun üretilmesi ve depolanmasına katılan dokuları inceledi. Hormonu sentezleyen bölge olan hipotalamusa baktılar. Hormonun ilk üretiminden sorumlu genlerin aktivitesinde herhangi bir değişiklik bulmadılar.

Bununla birlikte, hormonun depolandığı hipofiz bezine baktıklarında, depolanmış hormonun gerçek miktarında azalma gözlemlediler. Dişi farelerde ayrıca on dört gün sonra kandaki işaret molekülü copeptin düzeyinin de düştüğünü gördüler. İlacın hormonun depo bölgesinden salınımını durduruyor gibi göründüğü anlaşıldı.

Hipofiz bezinin neden daha az hormon tuttuğunu anlamak için araştırmacılar dokudaki tüm protein manzarasını analiz ettiler. İlaç verilikten sonra dört saat ve on dört gün farelerin hipofiz bezlerinden doku aldılar. Gelişmiş protein tarama tekniklerini kullanarak hem farklı proteinlerin bolluğunu hem de bunlara bağlanan kimyasal etiketleri eşlediler.

Hücreler, proteinlerini inşa ettikten sonra genellikle onlara fosfat grupları bularak değiştirir. Bu kimyasal etiketler moleküler aç-kapa anahtarları gibi davranır ve bir proteinin nasıl davrandığını veya diğer moleküllerle etkileşime girdiğini değiştirir. Bu etiketleri tarayarak araştırmacılar, ilacın hangi hücre makinelerini tam olarak aktive ya da deaktive ettiğini görebildi.

Protein manzaraları, tedavinin süresi ve hayvanın cinsine göre büyük ölçüde farklıydı. Dört saatlik noktada hem dişi hem de erkek fareler protein etiketlemesinde geniş değişiklikler gösterdi. On dört gün sonra dishi fareler protein bolluğu ve etiketlemede büyük bir kayma sergilerken, erkek fareler daha az değişim gösterdi.

Değiştirilen proteinlerin çoğu, hücrelerin hormonları paketlemesi ve salması nasıl kontrol eden molekül kategorisine aitti. Spesifik olarak araştırmacılar, arginin vazopressin’i tutan mikroskobik depolama kabarcıklarını yönlendiren proteinlerde yoğun değişiklikler fark etti. Bu depolama kabarcıklarını yönettiği bilinen iki protein, on dört günlük tedavi sonrası dishi farelerde belir kimyasal etiketler edindi.

Bu spesifik protein değişimlerinin hormon salınımını doğrudan değiştirip değiştirmediklerini test etmek için araştırmacılar bir laboratuvar hücre kültürü mühendisliği yaptı. Bir petri kabında hücreleri yetiştirdiler ve farelerin hipofiz bezlerinde gözlemledikleri tam protein değişimlerini taklit eden sentetik genler soktular. Ardından bu mühendislik hücrelerinin arginin vazopressin’i taklit etmek için tasarlanmış parlayan bir işaret molekülünü ne kadar iyi salabildiklerini ölçtüler.

Bu spesifik salınım yönlendirici proteinleri değiştirmek, hücrelerin parlayan işareti salgılama yeteneğini doğrudan engelledi. Proteinleri kimyasal etiketleri bloke edecek şekilde mutasyon uğratmak, hücrelerin salgılamayı geri tutmasını önledi. Bu, ilacın hipofiz bezinin hormonu mikroskobik düzeyde fiziksel olarak nasıl yönettiğini değiştirdiğini doğruladı.

Son olarak araştırmacılar, sinyal yolundaki hattın sonuna, yani böbreğe baktılar. Organların değiştirilmiş hormon düzeylerine nasıl tepki verdiğini görmek için tedavi edilen farelerden böbrek dokuları incelediler. Normal koşullarda arginin vazopressin, böreklerin sıvıyı geri emmek için aquaporinler denilen tiny su kanallarını konuşlandırmasını söyler.

Takım, bu su kanallarının inşa edilmesinden sorumlu genlerin tedavi edilen farelerde daha az aktif olduğunu buldu. Ayrıca aquaporin proteinlerinin kendisindeki kimyasal etiketlerde de değişiklikler gözlemlediler. Bu spesifik değişiklikler kanalları konuşlandırmadan yok etme için işaretliyor. İlacın böbreğin suyu tutma yeteneğini aktif olarak baskılıyor.

Çalışma, bu diyabet ilaçlarının sıvı dinamiğini nasıl değiştirdiini özetliyor ancak bazı sınırlamaları var. Araştırmanın insan kısmı, yalnızca ilacın tek dozunu alan sağlıklı bireylerin katıldığı küçük bir çalışmaydı. İnsan deneyinde kadınlar ve erkekler arasındaki olası farklılıkları ölçecek yeterli sayıda katılımcı yoktu.

Hayvan çalışmalarında araştırmacılar farelerin ürettiği idrar hacmini doğrudan ölçmediler. Gelecek araştırmalar, bu hormonal değişimlerin ilacı aylar veya yıllar boyunca kullanan hastaları nasıl etkilediğini incelemelidir. Bu mekanizmaların anlaşılması, sonunda doktorların sıvı tutma sorunları olan hastaların böbrek ve kardiyovasküler risklerini değerlendirmelerine yardımcı olabilir.

“A clinical and experimental investigation of liraglutide effects on the brain-kidney axis” başlıklı çalışma, Michael P. Greenwood, Mohammed I. Alotaibi, Soledad Bárez-López, Nathan W. P. Cantley, Sharon Merritt, Danijela Tatovic ve David Murphy tarafından yazıldı.