Panreas Kanserinin DNA’sını Yeniden Yazarak Tedaviye Kaçma Yöntemi Keşfedildi

NYU Langone Health ve Perlmutter Cancer Center’daki bilim insanlarının yürüttüğü çalışma, tedavi edilmesi oldukça zor bir kanser türü olan pankreas kanal epitel karsinomuna odaklandı. Hastaların yaklaşık %85’i tanı konulduktan sonra beş yıl içinde hayatını kaybediyor.

Bilim insanları zaten yarıdan fazla geni bu hastalıklla ilişkilendirmiş olsa da, pankreas kanserinin nasıl gelişip uyum sağladığına dair bilinmeyenler hâlâ çok fazla. Tümör hücrelerini büyük gruplar halinde incelemek yerine tek tek değerlendiren ekip, farklı kanser hücresi popülasyonlarının hastalık ilerledikçe DNA’larını nasıl değiştirdiğine dair daha net bir anlayış kazandı.

Pankreas Kanserinin Tedaviye Kaçınarak Gelişme Biçimi

Bilim insanları, pankreas tümörlerinin klonlar olarak bilinen çeşitli, birbirinden farklı hücre popülasyonları içerdiğini keşfetti. Her klon, benzer genetik özelliklere sahip kanser hücrelerinden oluşur ancak davranışları büyük ölçüde farklılık gösterebilir.

Bazı klonlar, kendilerini kanser tedavilerine dayanıklı kılan değişiklikler geliştirirken, diğerleri çevre dokuları istila edip vücudun diğer bölgelerine yayılmaya daha uygun hale geliyor. Bu bulgular, kanserin genetik materyalini sürekli yeniden düzenleme yeteneğinin hem tedavi direncinde hem de metastasta merkez bir rol oynadığını gösteriyor.

Önceki çalışmalar genellikle pankreas kanser hücrelerini iki ana kategoriye ayırıyordu: klasik (daha az agresif) ve bazal (daha agresif). Ancak bu çalışmalar hücrelerin büyük koleksiyonlarını bir araya getirerek incelediği için bilim insanları, kanser hücrelerinin bir kategoriden diğerine nasıl geçtiğini tam olarak açıklayamadı.

Son bulgular bu süreci açıklamaya yardımcı oluyor. Tek tek tümörlerin içinde gerçekleşen genetik değişiklikler, kanser hücrelerinin bu iki durum arasında geçiş yapmasına olanak tanıyor ve böylece hastalık ilerledikçe daha tehlikeli hale gelebiliyor.

Bilim İnsanları Pankreas Kanserini Daha Az Agresif Hale Getirebilecek Bir Geni Belirledi

Ek laboratuvar deneylerinde bilim insanları, agresif bazal pankreas kanser hücrelerinde MYC aktivitesini engelledi. Dikkat çekici bir şekilde hücreler daha az agresif klasik duruma geri döndü.

Bu değişim aynı zamanda kanser hücrelerini hücreüstü (immün) hücrelere daha açık hale getirdi ve böylece bağışıklık sisteminin onları tanıyıp saldırmasının daha kolay olabileceği işaret ediyor. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç olsa da, sonuçlar MYC’yi gelecekteki pankreas kanseri tedavileri için umut verici bir hedef olarak gösteriyor.

“Çalışmamız, pankreas kanal epitel karsinomuna dair bugüne kadar alınan en ayrıntılı görünümü sunuyor ve devam eden genetik yeniden biçimlendirmenin tümör gelişimini hastalığın seyri boyunca nasıl yönlendirdiğini ortaya koyuyor,” dedi çalışmanın baş araştırmacısı, NYU Grossman Tıp Fakültesi ve Perlmutter Cancer Center’da doktora sonrası araştırmacı olan Despoina Kalfakakou, PhD. “Bu bulgular, tümör gelişiminin ardındaki mekanizmaları, MYC dahil hedef almanın kanserin hızlı ilerlemesini sınırlamaya yardımcı olabileceğini gösteriyor.”

“Araştırmamız ayrıca, tek hücreli klonal analizin, tümörlerin hastalık ilerlemesinin her aşamasında nasıl gelişip uyum sağladığını haritalandırarak, pankreas kanal epitel karsinomu gibi karmaşık kanserlerin zaman içinde anlaşılmasına daha iyi bir yaklaşım sunduğunu gösteriyor,” dedi çalışmanın ortak kıdemli araştırmacısı, NYU Grossman Tıp Fakültesi Tıp ve Patoloji Bölümleri’nde profesör ve Perlmutter Cancer Center üyesi Aristotelis Tsirigos, PhD.

“Daha geniş ölçekte, çalışmalarımızın sonuçları, klonal çeşitliliğin, genetik plastisitenin ve tümörün mikroçevresiyle etkileşimlerin insan pankreas kanal epitel karsinomu biyolojisini şekillendirmedeki kritik rolünü vurguluyor,” dedi. Dr. Tsirigos aynı zamanda NYU Langone’ın Hassas Tıp Bölümü’nün ortak müdürü ve Uygulamalı Bioinformatik Laboratuvarları’nın müdürü.

Pankreas Kanseri Bağışıklık Sisteminden Nasıl Kaçabiliyor

Araştırma aynı zamanda pankreas kanserinin bağışıklık sisteminden kaçabilme yeteneğine dair de önemli ipuçları verdi; bu özellik, hastalığın genellikle immünoterapiye zayı tepki vermesinin nedenlerini açıklamaya yardımcı olabilir.

Bilim insanları, tümörlerin bağışıklık algılamasından kaçmasına yardımcı olan proteinlerle ilişkilendirilen TIGIT geninin aktivitesinde artış gösteren belirli kanser hücresi klonları keşfetti.

Bu arada bu klonlar, PD1 geninin aktivitesinde azalma da gösterdi. Bu kombinasyon, PD1’i hedef alan immünoterapilerin pankreas kanserine karşı sınırlı etkinlik göstermesinin nedenlerini açıklamaya yardımcı olabilir.

Bu kanser hücresi popülasyonları arasındaki farkların anlaşılması, bilim insanlarına tümörlerin bağışıklık saldırısından kaçınmak için kullandığı belirli mekanizmaları bozan tedaviler geliştirmelerinde yardımcı olabilir.

Dr. Tsirigos’a göre, MYC veya TIGIT’yi baskılayan ilaçları inceleyen klinik deneyler zaten pankreas kanal epitelini etkileyen kanser ve diğer kanser türleri için başlamış durumda. En son bulguların, kanser hücrelerinin alabileceği farklı durumları ve tedavilerin bunları hedefleyecek şekilde nasıl uyarlanabileceğini inceleyen daha büyük çalışmalara olan ihtiyacı vurguladığını söyledi.

Yaklaşık Yarım Milyon Kanser Hücresi Gizli Tümör Çeşitliliğini Ortaya Çıkarıyor

Pankreas kanserinin zamanla nasıl değiştiğini araştırmak için bilim insanları, 56 kadın ve erkeğe tanı konulan ve 62 tümöre ait 443.451 ayrı hücreden alınan gen aktivitesini (transkriptomik kullanarak) inceledi.

Bu hastaların altısı, kemoterapi öncesi ve sonrası tümör örnekleri de sağlayarak araştırmacıların tedaviyle ilişkili değişimleri incelemesine olanak tanıdı.

Büyük hücre grupları boyunca gen aktivitesindeki değişimleri ölçen geleneksel yaklaşımların aksine, yeni analiz ayrı hücreleri inceledi. Bu, aynı tümör içinde yaşayan farklı kanser hücresi popülasyonlarının çok daha detaylı bir resmini sundu.

Sonuçlar, bireysel tümörlerin yaklaşık iki ile 11 arasında distinct klon içerdiğini; bunların klasik ve basal kanser hücrelerinin değişen kombinasyonlarından oluştuğunu gösterdi.

Bu yaklaşım, MYC ve TIGIT dahil olmak üzere, kanser ilerlemesi sırasında farklı aşamalarda hangi genlerin özellikle aktif olduğunu belirlemelerine olanak tanıdı.

Bu bulgular bir araya geldiğinde, pankreas tümörlerinin nasıl evildiğini, tedaviye direnç geliştirdiğini ve nasıl yayıldığını daha detaylı anlamayı sağlıyor. Ayrıca, bu değişimleri yönlendiren genetik mekanizmaları bozmanın, son derece tedavi edilmesi zor olmaya devam eden bir hastalıyla mücadele için yeni fırsatlar sunabileceğini öne sürüyor.

Çalışma Finansmanı ve Araştırma Ekibi

Araştırma, Sky Foundation ve Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin P30CA016087 ve R01CA245005 numaralı grantlarıyla desteklendi.

Dr. Kalfakakou ve Dr. Tsirigos’un yanı sıra, NYU Langone araştırma ekibi Daniel Cameron, MS; Emily Kawaler, PhD; Ziaohong Jing, PhD; Cristina H. Hajdu, MD; Dylan Tamayo, MS; Yoona Shim; Amanda Ackermann, MD, PhD; Daniel Weissinger; Rosmel Hernandez, PhD; Matthew Beier, MD; Dacia Dimartino, PhD; Peter Meyn; Kalina Rice, MS; Shanmugapriya Selvaraj, MS; Cynthia A. Loomis, MD, PhD; Adriana Heguy, PhD; Amanda W. Lund, PhD; ve Igor Dolgalev, PhD’dan oluşuyordu.

Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi’nden katkıda bulunanlar, ortak araştırmacılar olarak Motoyuki Tsuda, MD, PhD; Hayley Zimny; ve Rosalie Sears, PhD’dı.

Kaliforniya San Diego Üniversitesi’nden araştırmacılar Lidong Wang, PhD; Qi Su, PhD; Sungsik Kim, PhD; Hannah Carter, PhD; Theodore Welling, MD; ve ortak kıdemli çalışma araştırmacısı Diane Simeone, MD’di.