Tovinontrine HFrEF’de NT-proBNP’yi Azaltıyor, Daha Küçük Dozlarda Daha Fazla Fayda Sağlayabilir

Tovinontrine, oral bir PDE9 inhibitörü olarak araştırılmakta olan yeni bir ilaç, faz 2 Cycle-1-REF denemesinde azaltılmış ejeksiyon fraksiyonu (HFrEF) hastalarında NT-proBNP seviyesini düşürdü. Sunulan veriler, ilacın daha küçük dozlarında daha büyük fayda görülebileceğine işaret eden ters doz-yanıt ilişkisini destekleyebilir.

Bu bulgular, Arizona’nın Phoenix şehrinde düzenlenen Heart Failure Society of America (HFSA) Annual Scientific Meeting 2026’da Tufts Medical Center kartiyoloji bölümü başkanı James Udelson tarafından sunuldu. Udelson, toplantıda HCPLive’a deneme, bulgular ve son derece tedavi edilmiş hasta popülasyonu için bu bulguların sonuçları konularında konuştu.

Udelson, güncel pratikte yeni ilaç veya cihaz geliştirirken hastaların iyi tedavi edildiği bir ortamda ek fayda gösterilmesi gerektiğini vurguladı: “Güncel pratikte, ister ilaç ister cihaz geliştirin, yeni ilacınız ya da yeni cihazınız iyi tedavi edilmiş hastalarda gerçekten iyi bir şey yapıyor göstermeniz gerekiyor. İnsanlar kötü tedavi ediliyorsa ve yeni bir ilacın onlara bir şekilde yardımcı olduğunu gösterirseniz, bu topluluk ve ben dahil, buna şüpheyle bakarız.”

Cycle-1-REF, kronik HFrEF hastalarında tovinontrinenin etkinliğini değerlendirmeyi hedefleyen faz 2, rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü bir doz bulma denemesiydi. Hastalara klinik kalp yetmezliği tanısını destekleyecek kanıt, New York Heart Association (NYHA) fonksiyonel sınıf 2 veya 3 ve ejeksiyon fraksiyonu (EF) ≤40% gibi kriterler sağlanması kaydıyla kabul edildi. EF >40%, yakın zamanda geçirmiş kalp yetmezliği atakları veya taramadan itibaren son 60 gün içinde büyük bir kardiyovasküler ameliyat gibi kriterlere sahip hastalar hariç tutuldu.

Hastalar, tümü yönergelere dayalı medikal tedavinin üzerine ve oral olarak verilen düşük (2,5 mg), orta (25 mg) veya yüksek (50 mg) tovinontrine dozu ya da plasebo alacak şekilde rastgele ayrıldı. Birincil sonuç noktası, bazaldan 12. aya plazma NT-proBNP’deki yüzde değişimiydi. İkincil sonuçlar ise idrar ve plazma cGMP’sindeki değişimi, idrar ve plazma cGMP’sindeki yüzde değişimin NT-proBNP’ye oranını ve Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CCS) ‘deki değişimi içeriyordu.

Toplam 529 hastanın dahil edildiği Cycle-1-REF denemesinde 53’ü düşük doza, 159’u orta doza, 159’u yüksek doza ve 158’i plasebo grubuna ayrıldı. Bu hastaların yaş ortalaması 69 +/- 10 yıl ve EF ortalaması %32 +/- 6 idi. Bazal NT-proBNP medyanı 1473 iken, hastaların %44’ü NYHA sınıf 3 kalp yetmezliğine sahipti. Dahil edilen hastaların 93’ü bazalde sacubitril/valsartan ya da RASi, 79’u ise SGLT2 inhibitörü veya MRA kullanımdaydı.

12. ayda tovinontrinenin 2,5 mg’ını alan hastalar NT-proBNP’de ortalam -14,1% değişim (95% IG, -27,2 ile 1,3; P = ,07) görürken, 25 mg kolunda ortalam -10,8% azalma (95% IG, -20,6 ile 0,1; P = ,05), 50 mg kolunda ise -4,4 azalma (95% IG, -14,9 ile 7,5; P = ,45) kaydedildi. Plazma cGMP’sindeki yüzde değişim ortalaması 2,5 mg kolunda %6, 25 mg kolunda %6, 50 mg kolunda %6 ve plasebo kolunda -9% oldu. Bu bulgular Udelson ve arkadaşlarını, kalp kasındaki cGMP yükselmesi için aşağıya doğru sinyal iletimini sınırlayabilecek ters-regülatuar mekanizmaların ötesinde bir eşik bulunduğu hipotezini üretmeye yönlendirdi.

Udelson ve arkadaşlarının yaptığı son analizde hastaları cGMP artışına göre gruplandırdıklarında, <%20 artış gösterenler genellikle 12. aya kadar daha büyük bir plasebo-düzeltilmiş geometrik ortalam NT-proBNP yüzde değişimi gösterdi. Bu bulgu tüm 3 tedavi kolunda tutarlıydı ve cGMP’deki küçük artışların tüm doz seviyelerinde NT-proBNP azalmalarıyla eşleştiklerini öne sürdü. Benzer bulgular plazma cGMP’sinde %15 ve %10’luk artış eşikleri kullanılarak da elde edildi.

Udelson, “Bulduğumuz şey ne olursa olsun bir hipotez üretir ve biz de bunu kullanıyoruz. Bu hipotezi bir sonraki denemede test edeceğiz ve zaten bu bulguya dayanarak daha düşük doz aralığını çalışmak için planlar yapılıyor. Yani bir sonraki adım, hipotezi test etmek,” dedi.

Udelson’un Abiomed, Alleviant, Cardurion, Cytokinetics, Medtronic, Merck ve başkalarıyla ilişkileri olduğunu belirtti.