Tovinontrine Yükseldikçe Fayda Azaltıyor: HFpEF’de cGMP’yi Yükseltse de NT-proBNP’yi Düşürmedi

James Udelson, MD, Cycle-2-PEF denemesinin sonuçlarını anlattı. Kalbi sıkılaştırma gücü korunmuş (HFpEF) kalp yetersizliğinde en yüksek dozda tovinontrine (CRD-750), plazmadaki cGMP düzeyini yükseltse de NT-proBNP’yi düşüremedi. İlaç, dozun artmasıyla faydanın azaldığını gösteren ters doz-yanıt hipotezini desteklediği için değerlendirildi.

Bu bulgular, Cycle-2-PEF denemesinden alındı ve James Udelson, MD tarafından Phoenix, Arizona’da düzenlenen Heart Failure Society of America (HFSA) Annual Scientific Meeting 2026’da sunuldu. Udelson, Tufts Medical Center’de kardioloji bölüm başkanlığını yürütüyor.

“PDE9’un kalp yetersizliğinde arttığını biliyoruz. Önceden geçen insan biyopsi çalışmalarında ve preklinik modellerde HFpEF hastalarında HFrEF’ye göre daha fazla yükseldiğini görüyoruz,” dedi Udelson, HCPLive’a özel röportajında. “Ayrıca PDE9 inhibitörleri üzerine yapılan preklinik çalışmalarda hipertrofinin gerilediğini biliyoruz. Bu ilacın HFpEF’de faydalı olabileceğine işaret eden pek çok kanıt vardı.”

Cycle-2-PEF Nasıl Düzenlendi

Cycle-2-PEF, kronik HFpEF hastalarında tovinontrinenin değerlendirildiği faz 2, rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmaydı. Eş deneme olan Cycle-1-REF gibi bu çalışma da klinik kalp yetersizliği sendromu tanısı almış, New York Heart Association (NYHA) fonksiyonel sınıf 2 veya 3 hastaları dahil etti. Katılımcıların ejeksiyon fraksiyonunun (EF) %40’tan büyük ve %60’tan küçük olması, sol atrium büyümesi bulunması ve tarama aşamasında NT-proBNP düzeyinin ≥300 pg/mL olması gibi kriterler istendi.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, 12. haftada bazaldan plazma NT-proBNP’deki yüzde değişimiydi. 50 mg doz, PDE9 inhibisyonunu maksimize ederek plazmadaki cGMP düzeyini en üst düzeye çıkarmayı hedefleyecek şekilde seçildi. İkincil etkinlik sonlanım noktası tedavi ve plasebo kolları arasında plazma cGMP’deki değişim, güvenlik sonlanım noktası ise iki koldaki tedaviyle ortaya çıkan adverse olayların değerlendirmesiydi.

Çalışmaya toplam 277 hastanın katıldığı, bunlardan 267’sinin çalışmayı tamamladığı bildirildi. 140 hasta 50 mg tovinontrine, geri kalan 137 hasta ise plasebo aldı. Ortalama yaş 72 +/- 10 yıl,ortalama ejeksiyon fraksiyonu %50 +/- 6 idi. Bazal median NT-proBNP 833 pg/mL iken hastaların %42’sinde NYHA sınıf 3 HFpEF vardı. Ayrıca hastların %85’inin zaten sakubitril/valsartan veya RASi tedavisi, %73’ünün SGLT2 inhibitörü ve %54’ünün ise MRA aldığı belirtildi.

Karma Sonuçlar

Cycle-1-REF’deki gibi en yüksek dozda NT-proBNP üzerinde etkinin olmamasıyla uyumlu olarak Udelson ve arkadaşları, Cycle-2-PEF’de tedavi kolunda belirgin bir NT-proBNP değişimi gözlemedi. Tovinontrine alan hastalarda NT-proBNP’de ortalamada -1,7% azalma (95% IG, -9,7 ile 7) olurken, plasebo kolunda bu değer -10,1% (95% IG, -17,5 ile -2) olarak bulundu. Tovinontrine kolu plazmadaki cGMP’de belirgin bir değişim gösterdi ve 12. haftada medyan %40 artışa ulaştı.

Sonuç olarak Udelson ve arkadaşları, HFpEF hastalarında tovinontrinenin yüksek dozlarının giderek azalan fayda sağladığını buldu; bu durum Cycle-1-REF’de HFrEF’de görülenle benziyor. Bu bulgu, ilacın Cycle-3’e ilerlerken ters doz-yanıt hipotezini daha da destekliyor. Faz 2b olan ve 2027’de başlaması planlanan HFrEF hastalarında bir çalışma olacak.

“İleri gitme stratejisinin pek çok pratik gerekçeye dayanacağını düşünüyorum,” dedi Udelson. “Fikir, HFrEF ile düşük dozlarla başlamak, iyi sinyal olmasını düşündüğümüz bir sinyali elde etmek ve sonra HFpEF’e geçmekti.”