TPIP’in Etkililiği PALM-ILD İle İlerlerken: Colin Church, MBBS, PhD

Colin Church, MBBS, PhD

Treprostinil palmitil inhalasyon tozu (TPIP), artık faz 3 PALM-ILD programına (NCT07179380) ilerledi; bu program, günlük tek doz inhalasyonla uygulanan prostaklın ön ilacı (prodrug), interstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon (PH-ILD) popülasyonunda, yeterli örneklem gücüyle placebo karşılaştırması testiyle değerlendirilecek.3 Arkasındaki faz 2 programı ise, 16 haftalık placebo kontrollü giriş denemesi ile 24 aylık açık etiketli uzantıdan (NCT05649722) oluşuyordu ve öncelikle etkinliği kanıtlamaktan çok, güvenlik ve biyolojik sinyal üretmeyi hedefliyordu.1

Giriş denemesinden TPIP almaya devam eden 23 hastanın arasında 12. ayda 6-dakika yürüme mesafesi, giriş temel değerinden 27,6 m; 24. ayda ise temel değerden 33,6 m daha yüksekti. NT-proBNP, her iki noktada da giriş temel değerinden yaklaşık %25 daha düşüktü.2

Placebodan geçiş yapan 8 hastanın arasında 6-dakika yürüme mesafesi, açık etiketli uzantı temel değerinden 12. ayda 29,0 m; 24. ayda 64,3 m arttı. NT-proBNP, 12. ayda uzantı temel değerinden %32; 24. ayda ise %44 düştü; ancak bunlar kontrollü bir analizden çok, betimleyici karşılaştırmalardır. Uzantı hastalarının %45,2’sinde klinik kötüleşme, %51,6’sında ise akut ILD nüksü görüldü; bu durum, söz konusu fonksiyonel ve biyarker trendlerin okunması gereken temel popülasyonun ne kadar ağır olduğunu vurguluyor.2

Kayıt edilen 31 hastanın yalnızca 16’sı 24 aylık uzantıyı tamamladı; bu örneklem, baş başına etkinliği kanıtlamak için küçük kalıyor. Glasgow’daki Queen Elizabeth University Hospital’da pulmoner vasküler ve solunum medicine alanında danışman olan Colin Church, MD, uzantı analizini yönetti. Church, Phoenix’te düzenlenen CHEST 2026 Toplantısında HCPLivee, bu sinyallerin PALM-ILD ilerledikçe taşıdığı dayanıklılığın ne anlama geldiği hakkında konuştu.

HCPLive: Giriş iyileşmeleri zamanla korundu mu?

Colin Church, MD: Evet ve bence bu, daha ilginç gözlemlerden biri. TPIP’i sürdür hastalarda, giriş (lead-in) çalışmasında görülen iyileşmeler genel olarak korunmuş. 24. ayda 6-dakika yürüme mesafesi giriş temel değerinden 33,6 m fazla, NT-proBNP ise yaklaşık %25 daha düşük kalmış. Ayrıca dikkat çeken bir başka gözlem de: başlangıçta placebo alan hastaların TPIP’e geçtikten sonra iyileştiği gözüküyor. Bu küçük kross-over grubunda 6MWD, aktif tedavinin başladığı noktaya göre 24. ayda 64,3 m artarken, NT-proBNP %56 daha düşüktü. Ancak bunların kontrolsüz, tanımlayıcı veri olduğunu, kesin bir etkinlik karşılaştırması olmadığını belirtmek önemli.

HCPLive: Sadece 16’sı tamamlayan olarak kaldığına göre, bu etkinlik sinyalleri ne kadar ağırlık taşıyabilir?

Colin Church, MD: Etkinliği kanıtlamak için yeterli değil. Bu, açık etik bir uzantı çalışmasıydı ve asıl amacı uzun dönemli güvenlik ve tolere edilebilirliği değerlendirmekti; kesin etkinlik kanısı sunmak için tasarlanmamıştı. Yönelim değişiklikleri ve gruplar arasındaki tutarlılık ise umut verici. Uzantı çalışmalarına 31 hasta katıldı ancak yalnızca 16’sı çalışmayı tamamladı; bunların 5’i kross-over grubundan. Uzantı çalışmalarının etkinlik değerlendirmesi için tasarlanmadığını ya da yeterli güçle donatılmadığını tam olarak kabul ediyoruz. Etkinlik verilerinin yapabildiği şey, biyolojik sinyale dair güven üretmek. 6MWD ve NT-proBNP’deki yönelim değişiklikleri ile orijinal tedavi etkisinin korunması umut verici. Ancak bunun gerçek bir terapötik etki olup olmadığını gösteren test, yeterli güçle donatılmış bir randomize çalışmadan gelmeli.

HCPLive: Fibrözisi etkileyen bir prostanoid olgusu var mı?

Colin Church, MD: Evet, biyolojik açıdan ilginç bir hipotez var, ancak bunu yerleşik klinik kanıttan ayırmam gerekir. Prostaklin sinyallemesi, damar yeniden formasyonunu ve fibrotik biyolojiyi içeren yollar dahil, vazodilatasyonun ötesinde etkiler ortaya koyabilir. Bu uzantı çalışmasında, FVC uzun süreli takipte her iki grupta da stabil kalmıştır; bu ilginç olsa da, rastlantısal karşılaştırma olmadan antifibrotik bir etkiyi kanıtlayamaz. Asıl heyecan verici soru, dolayısıyla süregelen pulmoner prostaklin maruziyetinin hem damar hem de fibrotik hastalık bileşenlerini etkileyip etkilemeyeceğidir. Bu, artık bu küçük uzantıdan çıkarılmak yerine prospektif olarak test edilmesi gereken bir hipotezdir.

HCPLive: PALM-ILD, TPIP’i bir adım öne taşımak için ne göstermeli?

Colin Church, MD: Bence 3 şey yapması gerekiyor. İlk olarak, yeterli güçlendirilmiş, plasebo kontrollü bir popülasyanda etkinliği doğrulamak. İkinci olarak, bu faydanın yalnızca fizyolojik veya biyarker etkileri göstermekten öte, klinik açıdan anlamlı ve sürdürülebilir olduğunu göstermek. Üçüncü olarak ise, günlük tek doz TPIP’in gerçek PH-ILD popülasyonunda tolere edilebilir ve kullanılabilir olduğunu bir kez daha doğrulamak. Bu faz 2 programı bize güvenilir bir sinyal ve uzun süreli tolere edilebilirlik sağlıyor. TPIP şimdi faz 3 PALM-ILD klinik gelişim programına ilerledi; dolayısıyla bu, büyük programın yanıtlamayı amaçladığı tam olarak bu sorudur.

Editör Notu: Bu metin, dil bilgisi ve açıklık amacıyla yapay zeka araçları kullanılarak düzenlenmiştir. İlgili açıklamalar arasında Insmed yer almaktadır.

1. Church C, Molina-Molina M, Arias-Guillén M ve ark. İstifisyal akciğer hastalığına eşlik eden pulmoner hipertansiyonlu hastalarda treprostinil palmitil inhalasyon tozunun güvenliği ve tolere edilebilirliğini değerlendiren 2. faz çalışması. Pulm Circ. 2026;16(2):e70322. doi:10.1002/pul2.70322
2. Church C, Molina M, Saggar R ve ark. İstifisyal akciğer hastalığına eşlik eden pulmoner hipertansiyonlu hastalarda treprostinil palmitil inhalasyon tozu (TPIP) ile açık etiketli uzatma çalışması. Sunuldu: CHEST 2026 Yıllık Toplantı; 18-21 Ekim 2026; Phoenix, AZ.
3. ClinicalTrials.gov. İstifisyal akciğer hastalığına eşlik eden pulmoner hipertansiyonlu katılımcılarda treprostinil palmitil inhalasyon tozunun (TPIP) etkinliği ve güvenliği çalışması (PALM-ILD). NCT07179380. Erişim tarihi: 27 Ekim 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07179380