Tümör Mikroçevresinde Bağışıklık Bastırıcı Sinyal Ağı: Treg, TAM ve İnhibitör Hücre Etkileşimleri

Tümör Mikroçevresi ve İmmün Düzenleme

Tümör mikroçevresi (TME), tümörün etkileşim içerisinde olduğu hücresel ortam olarak tanımlanmaktadır. Bu hücresel ortam; kanser hücrelerini, stromal dokuyu (bağışıklık hücreleri, fibroblastlar, miyofibroblastlar, sitokinler ve vasküler doku) ve hücre dışı matriksi içeren dinamik bir ağı oluşturmaktadır. TME, tümördeki kanserli olmayan hücreleri ve bu hücreler tarafından ifade edilen, tümör büyümesine katkıda bulunan proteinleri içermektedir. Yapılan çalışmalar, tümör mikroçevresinin kanser tedavilerine direnci artıran kritik bir faktör olduğunu göstermektedir.

Tümör gelişimi, nüksü ve metastazları sadece kanser hücreleri tarafından belirlenmemektedir. Aynı zamanda TME’nin tümöral olmayan hücreleriyle de ilişkilidir. Makrofajlar, dendritik hücreler, T hücreleri, endotelyal hücreler ve fibroblastlar gibi hücrelerin yanı sıra ECM bileşenleri, proteazlar ve sitokinlerin de tümör gelişiminde rol oynadığı kabul edilmektedir.

T ve B Lenfositlerinde İmmün Bastırma

T lenfositleri, adaptif anti-tümör immün tepkisinin en güçlü aracılarıdır. CD4+ T yardımcı (Th1) hücreler tarafından desteklenen sitotoksik CD8+ T hücre popülasyonu, tümör eliminasyonu bağlamında ana mekanizmayı oluşturmaktadır. Çeşitli interlökinler üreten CD4+ T hücresi alt kümeleri Th2 ve Th17, genellikle doku inflamasyonu ve pro-tümörijenik etki ile ilişkilidir. CD8 aracılı bağışıklık yanıtı, CD4+ T hücreleri sınıfı tarafından modüle edilmektedir.

Bu yanıt, bağışıklık toleransını yöneten CD25 ve FOXP3 molekülleri üzerinden gerçekleşmektedir. T düzenleyici (Treg) olarak bilinen bağışıklık bastırıcı CD4+ T hücreleri bu süreçte görev almaktadır. TME’de, yüksek miktarda Treg hücreleri bulunur. Bu hücrelerin ana rolü, anti-tümör cevabı baskılamaktır.

Tümör parankiminde inhibe edici hücreler (makrofajlar, fibroblastlar, Treg, baskılayıcı miyeloid hücreler ve B hücreleri) ile hem CD8+ hem de CD4+ T hücreler aynı anda bulunabilmektedir. Bu hücreler, inhibitör reseptörlerin ifadesini artırıp T hücresi işlev bozukluğuna-tükenmesine yol açarak T lenfosit işlevselliğini etkilemektedir.

B hücreler, tümör bağışıklığında hem olumlu hem de olumsuz etkilerle ilişkilendirilebilmektedir. B hücrelerinin anti-tümör rolü, fare modellerinde bildirilmiştir. Bu durum B hücrelerinin T hücresi işlevselliğini artırdığını göstermektedir. Diğer yandan koruyucu role rağmen, fare skuamöz karsinojenez modelinde yapılan çalışmalar B hücrelerin anti-tümör bağışıklığını bozacak şekilde etki gösterebildiğini belirtmektedir. Tüm bu veriler T ve B lenfositlerin tümör dokusuna karşı cevaplarının değişken olabileceğini raporlamaktadır.

Tümör İlişkili Makrofajlar ve İmmün Baskılayıcı TME

Tümör stromasında bulunan bağışıklık hücresi popülasyonları, kansere bağlı inflamasyonun düzenlenmesinde önde gelen tümör ilişkili makrofajlardan (TAM’ler) oluşur. Klinik öncesi ve klinik veriler, TME’de yüksek miktarda TAM bulunmasının kanserin kötü ilerleyişi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. TAM, antitümör bağışıklığını baskılayabilen ve tümör ilerlemesini destekleyebilen sitokinleri ve kemokinleri ifade etmektedir.

Patojenlere karşı önemli bir rol oynayan proinflamatuar makrofajlar, IFNy, TNFa ve mikrobiyal ürünler gibi sitokinler tarafından yönlendirilir. Bu makrofaj grubu M1 alt tipi olarak adlandırılmaktadır. Diğer yandan IL-4 veya IL-13, makrofaj farklılaşmasında tümör destekleyici M2 alt tipi polarizasyonunu oluşturur. Bu süreç M2 makrofajların meydana gelmesi ile T hücresi işlevselliğini engelleyen bir immün baskılayıcı TME oluşumuna katkıda bulunmaktadır.

Tümör dokusunda makrofajları hedefleyen birkaç farmakolojik ajan denemesi, deneysel ortamda anlamlı sonuçlar göstermiştir. Bu veriler TAM’ı tümör tedavi yaklaşımlarında kritik bir hedef haline getirmektedir. Gelecekte planlanan klinik araştırmalarda yeni terapötik denemeler bağlamında umut vermektedir.

Bu açıklama Vikipedi kaynaklarından uyarlanmıştır ve şu lisans altında sunulur: CC BY-SA 4.0.