Wadhwani, konuşmayı başlatarak, VISIONARY’nin 510 biyopsi ile teyit edilmiş, yüksek riskli IgA nefropatisi hastasını dahil ettiği ve bu sayede hastalığın en büyük 3. fazlı çalışması olduğunu belirtiyor. Rizk, uygunluk kriterlerini açıklarken, eGFR‘nin 30’un üzerinde olması, özellikle düşük eGFR grubundaki hastalar için yakın tarihli bir biyopsi yapılmış olması ve ≥ 1 g/gün anlamında önemli proteinürinin bulunmasının gerekli olduğunu vurguluyor. Hastalar, maksimum tolere edilen RAS inhibitörleri ile birlikte, her 4 haftada bir cilt altına uygulanan 400 mg sibeprenlimab veya plasebo grubuna rastgele ayrılıyor.
Rizk, sibeprenlimab’ın, IgA nefropatisinin dört aşamalı patogenez modelinde B hücrelerinin IgA salgılamasına neden olan bir sitokin olan APRIL’e yönelik etki gösterdiğini açıklarken, Wadhwani bu mekanizmayı alanda en heyecan verici yeni yönlerden biri olarak nitelendiriyor.
Neuen, daha önce yapılan 2. faz çalışmalarının umut verici sonuçlar vermesine rağmen genellikle bir yılın altında sürmesi nedeniyle, şimdi iki yıllık takip sonucunu merakla beklediğini belirtiyor. Rizk, sibeprenlimab grubunda yıllık eGFR düşüşünün 0.3 mL/min/1.73 m² olarak ölçüldüğünü ve plasebo grubunda ise 4.2 mL/min/1.73 m² olduğunu açıklıyor. Bu durum, tedavi ile 4.5 mL/min/1.73 m²’lik bir fark oluştuğunu gösteriyor. Başlangıçtan itibaren ortalama eGFR değişikliği de benzer bir tablo çiziyor ve 2 yıl sonra gruplar arasında 9.2 mL/min’lik bir boşluk bulunuyor. Rizk, bu sonucun, KDIGO’nun 2025 hedefi olan yıllık eGFR kaybının < 1 mL/min olarak tutulması hedefine ulaşma potansiyeli taşıdığını ve daha önce bu hedefin iki yıl içinde ulaşılabilir olduğunu düşünmediğini belirtiyor.
Tutarlı Fayda ve Güvenlik Verileri: VISIONARY Çalışmasının Önemli Bulguları
Rizk, önceden belirlenmiş üç alt grubu (proteinürisi düzeyi, başlangıç eGFR ve SGLT2 inhibitör kullanımı) incelediğini ve tüm grupların sibeprenlimab’dan fayda gördüğünü, ancak farklılıkların anlamlı olmadığını belirtiyor. Neuen, özellikle SGLT2 inhibitör kullanan hastalarda görülen bu tutarlı faydanın, uzun süreli böbrek koruması için kombinasyon tedavisi düşünen klinisyenler için önemli olduğunu vurguluyor.
Güvenlik Profili: Enfeksiyon Riski ve İmmünosupresyon
Neuen, her türlü B hücrelerini hedef alan bir ajanın potansiyel risklerinden biri olan enfeksiyon riskine dikkat çekiyor. Rizk, her iki grupta da yaklaşık %90’da advers olaylar görüldüğünü, tedavi ile ilişkili olayların gruplar arasında benzer olduğunu ve sibeprenlimab grubunda plasebo grubuna göre daha az ciddi enfeksiyon görüldüğünü belirtiyor. Ölüm vakası görülmediği gibi, advers olaylar nedeniyle tedaviden ayrılma oranı düşük seviyelerde kaldı. Wadhwani, immünoglobulin takibi konusunda soru sorarken, Rizk’in başlangıçta IgG düzeyinin 600’ün üzerinde olması gerektiğinin altını çiziyor ve IgA, IgG ve IgM verilerinin henüz tamamlanmadığını belirtiyor.
Proteinürinin Rolü ve B-Hücre Tedavisinin Geleceği
Ortalama proteinürinin hala > 0.5 gram/gün seviyesinde olması nedeniyle, Wadhwani, stabilize edilmiş eGFR’nin ötesinde kalan proteinürinin bir kardiyovasküler risk faktörü olabileceğine dair endişelerini dile getiriyor. Bu durumun, kardiyologların nasıl albuminüriyi tedavi ettiğine benzer bir yaklaşım gerektirebileceğini belirtiyor. Rizk, proteinürisinin hem devam eden immünolojik aktiviteyi hem de sabitleşmiş hasarı ayırt etmeyi zorlaştırdığını kabul ediyor ve tedaviden önce ve sonra yapılan biyopsilerin bu ayrımı yapmaya yardımcı olabileceğini söylüyor.
Biyomerkçiler ve Gelecek Çalışmalar
Konuşma, biyomerkçilere odaklanarak devam etti ve Wadhwani, galaktoz eksikliği olan IgA1’in hastalığın aktivitesini fibrözden ayırt edip etmediğini sordu. Rizk, membranöz nefropatide PLA2R antikorunun başarısının ardından, IgA nefropatisinde tek bir mükemmel test yerine bir dizi biyomerkcilerin gerekli olacağını öngörüyor. Ayrıca, anti-APRIL tedavisinin böbrek transplantasyonu sonrası IgA nefropatisinin tekrarlamasını önlemede bir rolü olup olmadığını merak ediyor ve bu konunun gelecekteki çalışmalar için önemli bir alan olduğunu belirtiyor.
Veri Toplama Zorlukları ve Pediatrik Uygulamalar
Wadhwani, idrar örneklerinin toplanma şekli nedeniyle hematürinin doğru bir şekilde yakalanmasının zor olduğunu vurguluyor. Rizk, hastaların daha düşük başlangıç proteinürisine sahip olduğu durumlarda yapılacak post-hoc analizlerin planlandığını ve bu çalışmanın uzun süreli takibini tamamlayan hastalara ve araştırmacılara teşekkür ediyor.
Gelişimin İzleri: Geçmişten Günümüze
Wadhwani, alanın ne kadar ilerlediğini yansıtarak, geçmişte yüksek proteinürisi olan hastaların steroidlerle tedavi edildiği ancak bu durumun genellikle yetersiz kaldığına ve hastaların gereğinden fazla ilaç yüküne maruz bırakıldığına dikkat çekiyor. Bu durumun, aylık bir enjeksiyonla böbrek fonksiyonunun stabilize edilebileceği günlere kıyasla önemli bir ilerleme olduğunu vurguluyor. Rizk de, anti-APRIL tedavisinin IgA nefropatisinin tekrarlamasını önlemede bir rolü olup olmadığını merak ediyor ve bu konunun gelecekteki çalışmalar için önemli bir alan olduğunu belirtiyor.
Editör Notu: Neuen’in çıkar çatışması bildirimleri, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Janssen ve diğerlerini içeriyor. Wadhwani’nin çıkar çatışması bildirimleri, Boehringer Ingelheim, Calliditas Therapeutics, GSK, Otsuka Pharmaceutical Co., Travere Therapeutics ve diğerlerini içeriyor. Rizk’in çıkar çatışması bildirimleri, Novartis Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical Inc., Vera Therapeutics, Biogen, Travere Therapeutics ve diğerlerini içeriyor.
Referanslar:
- Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, et al. Sibeprenlimab in IgA nephropathy: interim analysis of a phase 3 trial. N Engl J Med. 2026;394(7):635-646. doi:10.1056/NEJMoa2512133
- Otsuka. Otsuka unveils unprecedented phase 3 VISIONARY two-year eGFR results demonstrating VOYXACT (sibeprenlimab-szsi) stabilizes kidney function decline to baseline physiologic rate, fundamentally altering disease progression in IgA nephropathy (IgAN). News release. August 3, 2026. https://www.otsuka-us.com/news/otsuka-unveils-unprecedented-phase-3-visionary-two-year-egfr-results-demonstrating-voyxactr
- Rizk DV, Perkovic V, Trimarchi H, et al. Two-year eGFR and safety results from the VISIONARY phase 3 trial of sibeprenlimab in IgA nephropathy. Presented at: GlomCon Hawaii; August 3-7, 2026; Maui, HI.
