Yeni Çalışma: Psilocybin, LSD ve 2C-B Beyinde Farklı Parmak İzleri Bırakıyor

Farelerde yürütülen yeni bir çalışma, üç klasik psikedelik olan psilocybin, LSD ve 2C-B’nin tek doz sonrası hem hemen hem de bir hafta sonra beyinde belirgin biçimde birbirinden farklı enerji kullanım desenleri oluşturduğunu öne sürüyor. Nature Communications‘da yayımlanan bulgular, bu ilaçların birbirinin yerine geçirilebilir muamele edilmesi uygulamasını sorgulatıyor; ancak yazarlar, belirli ruh sağlığı durumlarının tedavisine dair herhangi bir çıkarımın hâlâ spekülasyon alanında kaldığını vurguluyor.

Bilim insanları psilocybin, LSD ve 2C-B’yi serotonin 2A reseptörine bağlanmaları nedeniyle serotonergik psikedelikler olarak sınıflandırır; bu, beyin hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve psedikelerin yarattığı değiştirilmiş bilinç durumlarıyla ilişkilendirilen belirli bir protektir. Bu ortak hedefi paylaşmalarından dolayı, bu ilaçlar genellikle depresyon ve kaygı gibi ruh sağlığı durumlarının potansiyel tedavileri olarak gruplandırılır.

Ancak kimyasal yapıları farklıdır ve diğer beyin reseptörleriyle de birbirinden belirgin biçimde etkileşirler. 2023 yılında yapılan bir derleme, bu ilaçların tümü serotonin 2A reseptörünü uyarmasına rağmen, diğer biyolojik hedeflerle değişken etkileşimleri onların beyini oldukça farklı şekilde etkilemesine olanak tanıyabileceğini savunuyor.

Bu etkileri haritalandırmak için araştırmacılar genellikle beyinin enerji tüketimini izler. Beyin hücreleri yakıt olarak glikoz, basit bir şeker kullanır; dolayısıyla glikozun nereye gittiğinölümek, hangi bölgelerin yüksek düzeyde aktif olduğunu ve hangilerinin sakin kaldığını ortaya çıkarabilir. İnsanlarda yürütülen 1997 tarihli bir çalışma, pozitron emisyon tomografisi (PET) adı verilen bu tekniği kullanarak psilocybin’in ön korteks bölgesinde aktiviteyi artırdığını gösterdi.

Araştırma ekibi, University of Southern Denmark’de doçent olan ve Palner Lab‘ın başını yöneten Mikael Palner tarafından yönlendirildi; ilk yazar ise artık Aarhus Üniversitesi Hastanesinde doktora sonrası araştırmacı olarak çalışan Frederik Gudmundsen’di. “Bu, o zamanlar laboratuvarımda bir PhD öğrencisi olan Frederik Gudmundsen’in fikriydi,” dedi Palner PsyPost’a. “Üst üste çok fazla tartışıp de bu pselik ilaçları tek bir kategoriye toplayan birçok makale ve araştırmacı gördükten sonra, serotonergik psedikelerin yalnızca tek bir ilaç sınıfı değil, oldukça farklı ilaçlar olduğu hipotezini test etmemiz gerektiğini biliyorduk.”

Araştırmacılar, psilocybin, LSD ve 2C-B’nin zaman içinde benzer mi yoksa farklı mı metabolik desenler oluşturduğunu görmek istedi. Özellikle birbirine bağlı iki beyin bölgesi ağına odaklandılar. İlki, beyinin dış katmanını hareket, alışkanlıklar ve zorunlu davranışları düzenleyen derin yapılarla bağlayan bir ağdır. İkincisi ise hafıza ve duygular merkezlerini kapsayan, korku ve kaygı sürecinde yer alan bir sistemdir.

Üç ilacın etkilerini test etmek için araştırmacılar, 48 fareyi 12’şerli dört gruba böldü. Üç grubu ya psilocybin, LSD ya da 2C-B’den tek bir enjeksiyon aldı; dördüncü grup ise kontrol olarak tuzlu su (salin) injeksiyonu aldı. Araştırmacılar farelere psilocybin (kilogram başına 1 miligram), LSD (0,3) ve 2C-B (3) dozları verdi. Ayrı bir grubu oluşturan dokuz farede ise bu dozların serotonin 2A reseptörlerinin %51 ile %70’ini kapladığını doğruladılar; bu da insanlarda yoğun psikedelik etkilerle ilişkilendirilen bir düzeydir.

İnsan deneyimini yansıtacak doğru dozu bulma çabası, beklenmedik bir sonuca yol açtı. “İnsanlarda sık kullanılan üç farklı ilacı karşılaştırdık: LSD, 2C-B ve psilocybin,” dedi Palner açıklama yaparken. “Bir şey büyük bir sürprildi ve o da fareye vücut ağırlığı başına insanla kıyasladığında ne kadar çok LSD vermemiz gerektiği.”

Vücut ağırlığına göre ölçeklendirildiğinde, fare dozu tipik bir insan dozundan yaklaşık 200 katına eşitlerdi. “LSD’nin faredeki dozu 0,3 mg/kg; 70 kg’lık bir insanda bu 21 mg LSD eder (sık kullanılan bir doz ise 0,1 mg’dır),” diye devam etti. “Nedenini bilmiyoruz ama farenin nörotoksinlere karşı birkaç koruyucu mekanizması var ve bunlar rol oynayabilir.”

“Yukarıdaki doz konusu, psedikeler ve konuyla ilgili diğer nörofarmakolojik ilaçlarda hayvan araştırmalarında yaygın bir hatadır,” dedi Palner ekleyerek. “Dozu kg başına direkt olarak çıkarımlayamaz ve fareye aynı miktarı veremezsiniz. Rodentlerle insanlar arasında çeviri yapabilmek için hedef etkilerini ölçmemiz ve doğru dozu tahmin etmemiz gerekir.”

Her bir fare üç PET taraması geçirdi: herhangi bir ilaç almadan önceki temel (bazal) tarama, injeksiyonun hemen sonrasındaki akut tarama ve bir hafta sonraki uzun vadeli tarama. Her tarama sırasında farelere radyoaktif glikoz izleyicisi enjekte edildi ve beyinlerinin yakıtı emmesi için 45 dakika boyunca kafeslerinde uyanık kalmaları sağlandı.

Sonrasında geçici olarak anestezilenip, izleyicinin dağılımını görüntülemek için 35 dakikalığına bir PET tarayıcısına yerleştirildiler. Araştırmacılar ayrıca her gruptaki farelerde beyin bölgelerinin çiftlerinin aktivite düzeylerinin birbirleriyle ne kadar birlikte yükselip alçaldığını da inceledi; bu, söz konusu bölgelerin birbirleriyle nasıl işlediğine dair kabaca bir göstergedir.

Üç psikedeliğin de tüm beyinde genel glikoz izleyicisi alımını azaltması—ki yazarlar bunun kısmen azalmış kan akışını yansıtıyor olabileceğini düşünüyor—araştırmacıların verileri matematiksel olarak düzeltip göreceli değişikliklere bakmalarına yol açtı. Her belirli beyin bölgesinin, beyinin geri kalanıyla kıyasladığında ne kadar glikoz emdiğini hesapladılar. Bu düzeltme onlara, hayvanın genel beyin metabolizmasına göre aktivitedeki yerel patlamaları veya düşüşleri yakalamalarını sağladı.

Akut taramalar, her ilacın belirgin bir metabolik imza oluşturduğunu gösterdi. Psilocybin, alışkanlık oluşumunda rol oynayan derin bir beyin yapısı olan dorsal striatumda ve duygusal işleme ile bedensel farkındalıkla ilişkilendirilen insulada, enerji kullanımında göreceli artışa yol açtı. 1997 tarihli insan çalışmalarının aksine, araştırmacılar farelerde psilocybin’e ait ön bölge değişiklikleri bulamadı ve iki ön bölge arasındaki bağlantının olası güçlenmesi istatistiksel düzeltme sonrasında ayakta kalamadı.

Buna karşılık LSD, beyinin dış katmanında yaygın metabolik azalmalarla birlikte orta beyinde ve amygdala ile hipotalamus gibi duygular merkezlerinde artmış aktiviteyle ilişkilendirildi. 2C-B, ön korteks aktivitesinde azalma ve ödül ve motivasyonla ilişkilendirilen bir kimyasal haberci olan dopamin üreten orta beyin bölgelerinde artmış aktivite dahil olmak üzere LSD ile bazı özellikleri paylaşıyor; ancak orta beyindeki artış daha büyüktü ve tüm beyini kapsayan analizde belirgin bir oda noktası oluşturdu. Hem 2C-B hem de psilocybin insula bölgesinde artmış aktivite gösterdi.

Tek doz enjeksiyonun bir hafta sonrasında, ani patlamalar ve düşüşler çoğuyla solmuştu; ancak bazı belirgin ağ değişiklikleri kalmıştı. Psilocybin, insulada artmış metabolizmanın kalıcı bir izini bıraktı ve insula aktivitesi ile ön korteks arasındaki bağlantıyı güçlendirdi; bu çalışma içinde istatistiksel düzeltme ayakta kalan tek böyle bir ağ değişimiydi. Psilocybin ve LSD—ancak 2C-B değil—ayrıca birkaç kortikal, limbik ve orta beyin bölgesinde mütevazı kalıcı azalmalar gösterdi.

LSD için çoğu akut metabolik değişiklik bir hafta içinde solmuştu; korteks ile striatum arasındaki olası koordinasyon değişimi ise istatistiksel düzeltme ayakta kalamadı. 2C-B ilacı, diğer iki ilaçta görülen sürdürülebilir kortikal etkiler olmadan, öncelikle dopamin üreten orta beyin bölgelerinde kalıcı etkiler bıraktı.

Yazarlar, terapötik eşleştirmeye dair oldukları gibi tamamen spekülasyon niteliğinde fikirler sunuyor. Insula üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulduğunda, psilocybin ve 2C-B kaygı veya bozulmuş bedensel farkındalık içeren bozukluklara uygun olabilir; psilocybin’in orbitofrontal korteksi (ön bir bölge) içeren bağlantılar üzerindeki kesin etkileri onu takıntıyı kontrol koşulları, örneğin obsesif-kompulsif bozukluk gibi durumlara uygun kılabilir; ve LSD’nin orta beyin ile striatumu bağlayan devreler üzerindeki etkileri ise madde kullanım bozukluklarına uygun olabilir. Genel olarak sonuçlar, tek bir evrensel psikedelik etkisinden çok ilaçlara özgü beyin yanıtlarına işaret ediyor.

“Bir psedikelin ruh sağlığınız üzerinde bir şey yapması raporlandığı için diğerlerinin de aynı şeyi yaptığı zorunlu değildir,” dedi Palner vurgulayarak. “Kanunların daha fazla odaklanıp kolaylaşmasıyla bunun gerçekten anlaşılması çok önemli olacağını düşünüyorum.”

“Umarım bu iş daha da ileri taşınır ve doğru ilacın doğru hastalara verildiğini görürüz,” diye devam etti. “Depresyon veya kaygı için LSD olsun ya da psilocybin. Bir noktada karşılaştırmayı yapmamız gerekiyor.”

Tüm araştırmalarda olduğu gibi, akılda tutulması gereken birkaç şey var. Ölçümler her bir beyinin genel ortalamasına göre yapıldığından, bir bölgedeki görünür artış kısmen başka yerlerdeki azalmaları yansıtabilir. Her ilacın etkileri ayrıca aynı farelerin kendi bazal taramalarına karşı ölçüldü; makale ilaçları birbirleriyle direkt olarak karşılaştıran istatistiksel testler raporlamıyor. Ve ilaçlar serotonin 2A reseptörlerinin biraz farklı oranlarını kapladı (%51 ile %70), dolayısıyla bazı farklar yoğunluğu değil, ilaç kimliğini yansıtabilir.

Çalışma aynı zamanda küçüktü; gruba başına 11 veya 12 faredi ve ağ değişikliklerinin çoğu çoklu karşılaştırma düzeltmesine dayanmadı. “Bu küçük bir çalışma, yine de anlamlı—yani belirgin etkiler oldukça sağlam demek ki, aksi takdirde gürültü içinde bozulurlardı,” dedi Palner. “Rodentlerle yapılan çalışmalarda etik ile anlam arasında denge kurmamız ve kaç konu dahil ettiğimizizi gerekçelendirmemiz gerekir.”

Son olarak çalışma sağlıklı farelerde yürütüldü ve hiçbir davranış ölçülmedi; bu da belirli ruh sağlığı bozukluklarıyla bağlantıların burada direkt olarak test edilemeyeceği anlamına geliyor. Bir psikedelik yolculuğun duygusal ve psikolojik deneyimleri hayvanlardaölçülemez, dolayısıyla bu metabolik değişimlerin davranışsal etkileri gelecek çalışmalar için bir konu olmaya devam ediyor.

“Bu muazzam bir ekip çabasıydı ve çok sayıda yetenekli genç araştırmacı dahil oldu,” dedi Palner. “Laboratuvarımdaki zamanları için kendilerine gerçekten teşekkür etmek istiyorum ve sonraki maceralarında hepsine en iyi dileklerini iletiyorum.”

Palner, Compass Pathways ve ATAI—psikedelik tedaviler geliştiren şirketler—paylarına sahip olduğunu ifade etti.

“Serotonergik psedikeler biyolojik açıdan bilinen fare beyin ağları içinde belirgin metabolik aktivite ve kovaryans desenleri oluşturur” başlıklı çalışma, Frederik Gudmundsen, Julia Czurylo, Daniel R. Rijsketic, Camilla Trang Vo, Janika Fortunato, Naja S. Jessen, Sophie Woodruff, Christina Baun, Matthias M. Herth, Vladimir Shalgunov, Boris D. Heifets, Patrick M. Fisher ve Mikael Palner tarafından yazıldı.