Yeni ilaç, bağırsak mikrobiyotasını onararak şiddetli yağlı karaciğer hastalığını tersine çeviriyor

Michigan Medicine’de geliştirilen deneysel bir ilaç, hayır deneylerinde karaciğer hasarının beklenmedik bir kaynağı olan bağırsağa yönelerek ciddi bir yağlı karaciğer hastalığını geri döndürdü.

DT-109 olarak bilinen bileşik, zararlı bağırsak bakterilerini azaltarak, bağırdak zarını koruyarak ve iltihaplanmaya yol açan maddelerin karaciğere ulaşmasını engelleyerek çalışır. The Journal of Clinical Investigation‘de yayımlanan bulgulara göre bu yaklaşım, hayvan modellerinde metabolik disfonksiyon ile ilişkili steatohepatiti (MASH) geri döndürdü ve yönetimi hâlâ zor olan bir hastalığın tedavisinde umut verici yeni bir strateji sunuyor.

MASH dünya nüfusunun yaklaşık %7’sini etkiler. Fazla yağın karaciğerde birikmesi, iltihaplanma ve hücre hasarına yol açan yağlı karaciğer hastalığının ciddi biçimidir. Zamanla bu durum, kapsamlı karaciğer sirozuna, ayrıca karaciğer kanserine ve karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir. Son yıllarda tedavi seçenekleri iyileşmiş olsa da, etkili tedaviler sınırlı kalmaktadır.

“DT-109’un bağırdak epitel bariyerini koruduğuna, MASH gelişimini ve ilerlemesine katkıda olduğu düşünülen zararlı mikrobiyal ürünlerin sistemik girişi azalmasına açık kanıt veriyor,” dedi çalışmanın kıdemli yazarı ve Michigan Tıp Fakültesi’nin Kardiyomedisin Frederick G. L. Huetwell Profesörü Eugene Chen, M.D., Ph.D.

“Bu bileşik, gastrointestinal sistem üzerinde faydalar gösteriyor ve MASH tedavisinde büyük potansiyel taşıyor.”

Zararlı Bağırsak Bakterileri Karaciğer Hasarını Nasıl Tetikler?

Chen’in araştırma ekibi daha önce, glikin temelli bir tripeptid olan DT-109’un hayır deneylerinde MASH’ı iyileştirebileceğini göstermişti. Bir tripeptid, proteinlerin yapı taşları olan üç amino asitten oluşan küçük bir moleküldür. Geriye kalan belirsizlik, bileşik koruyucu etkilerini tam olarak nasıl üretiyordu.

Son araştırma, bağırsak bakterilerindeki değişikliklerin karaciğeri hasarlayan bir zincir tepkimi nasıl başlatabileceğini ve DT-109’un bu süreci nasıl kesebileceğini açıklayarak bir açıklama sunuyor.

Lacın etkilerini incelemeden önce bilim insanları, MASH için önemli katkıda bulunan bir unsuru doğruladı: bağırdak içinde amonyum üreten Clostridium perfringens adlı bakterinin aşırı büyümesi.

Amonyum seviyeleri yükseldiğinde, bağırdakı koruyan iç zarı hasarlayabilirler. Normalde bu bağırdak bariyeri, potansiyel zararlı maddelerin sindirim sisteminden ayrılıkan kan dolaşımına girmesini önlemeye yardımcı olur.

Bariyer zayıfladıkça, bununla birlikte, bağırsak mikropları tarafından üretilen toksinler ve diğer ürünler karaciğere yol alabilir. Oraya ulaştıklarında ise, iltihaplanmayı tetikleyebilir ve karaciğer hasarını kötüleştiren biçimlerde bağışıklık savunmalarını aktive edebilir.

Bu tepkilerden biri, normalde vücudun enfekte olmuş veya anormal hücreleri yok etmesine yardımcı olan bağışıklık hücreleri olan CD8+ T hücrelerinin aşırı aktivasyonunu içerir. Bu hücreler aşırı aktif hale geldiğinde, MASH ile ilişkili iltihaplanma süreçlerine katkıda bulunabilirler.

Bulgular, karaciğerde merkezlenen bir hastalığın, sindirim sisteminin başka yerlerinde meydana gelen olaylardan nasıl güçlü biçimde etkilenebileceğini açıklamaya yardımcı olur.

Deneysel İlaç Bağırsağı Onarır ve Karaciğeri Korur

Sıra sıra deneyler aracılığıyla araştırmacılar, DT-109’un bağırdak ortamını iyileştirerek ve bağırsakın koruyucu bariyerini güçlendirerek bu zararlı döngüyü bozduğunu keşfetti.

Hem farelerde hem de insan dışı maymunlarda, bileşik Clostridium perfringens seviyelerini azalttı ve bağırdak içinde amonyum üretimini düşürdü. Bu değişiklikler, bağırdak zarını güçlendirerek zararlı mikrobiyal maddelerin vücuda girişini sınırladı ve karaciğeri hasarlatma potansiyellerini azalttı.

Sonuçlar, karaciğer biyolojisi ve bağırsak mikrobiyal toplulukları farelerininkinden çok daha fazla insanınkini andıran insan dışı maymunlarda özellikle umut vericiydi. Bu hayvanlarda DT-109, karaciğer iltihaplanmasını azalttı ve MASH’ın şiddetini hafifletti.

Birlikte bulgular, ilacın temel olarak gastrointestinal sistem içinde çalışmasına rağmen, bağırsaktaki zararlı süreçlerin hedef alınmasının karaciğerde faydalı etkiler üretebileceğini gösteriyor.

“DT-109, bağırdak bariyeri bütününü geri kazandırarak ve bağırsa-karaciğer ekseninde amonyumun ve diğer iltihaplanma yol açan mikrobiyal ürünlerin sistemik translokasyonunu sınırlayarak mikrobiyota modülasyonunu karaciğer koruma ile bağlar,” dedi U-M Tıp Fakültesi’nin Kardiyomedisin araştırma profesörü ve çalışmanın ortak yazarı Jifeng Zhang, Ph.D.

“Ayrıca DT-109’un temel olarak sindirim sisteminde çalıştığını, ancak etki alanının çok daha uzağa uzandığını bulduk.”

Bağırsa-karaciğer ekseninde sindirim sisteminin karaciğerle yakın biyolojik ilişkisi kastedilir. Bağırdaktan emilen maddeler kan dolaşımı aracılığıyla karaciğere ulaşır, bu da karaci sağlığını bağırsak bakterilerindeki ve bağırdak bariyeri işlevindeki değişikliklere özellikle hassas kılar.

Yağlı Karaciğer Hastalığının Ötesinde Potansiyel Faydalar

Araştırmacılar, bileşikın bağırdak bariyerini koruyabilme yeteneğinin, iltihaplanma ve metabolik disfonksiyon içeren diğer durumlara karşı da faydalı olabileceğine inanıyor.

Daha önceki araştırmalar, DT-109’un insan dışı maymunlarda aterosklerotik plakların oluşumunu azaltıp damar kalsifikasyonunu engelleyebileceğini göstermişti.

Aterosklerotik plaklar, arter duvarlarının içinde biriken yağ ve diğer maddelerden oluşan birikintilerdir; potansiyel olarak kan akışını sınırlayabilir ve kardiyovasküler problemlerin riskini artırabilir. Damar kalsifikasyonu, kandaki kalsiyumun damar duvarlarında birikmesiyle ortaya çıkar ve bunları daha az esnek hale getirerek kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunur.

Bu bulgular, DT-109’un nihayetinde hem karaciğer hem de kardiyovasküler durumların tedavisinde uygulamaya sahip olabileceğini öne sürüyor; bu önemli bir olasılık çünkü metabolik bozukluklar sık sık birden fazla organı etkiler.

Araştırmacılar aynı zamanda, bileşikın iltihaplanma bağırdak hastalığı (IBD) olan kişilerde yardımcı olup olamayacağı konusunda da ilgileniyor; bu, Crohn hastalığını ve ülseratif koliti içeren kronik durumların bir grubudur.

Bağırdak bariyerindeki problemlerin birkaç gastrointestinal bozuklukla ilişkili olması nedeniyle, bu bariyeri güçlendiren bir tedavi karaciğeri korumanın ötesinde faydalar sağlayabilir. Bununla birlikte, DT-109’un bu durumlara karşı etkili olup olmadığını belirlemek için ek araştırmalara ihtiyaç olacaktır.

İnsan Denemeleri Hâlâ Gerektiren Bir Umut

Umut verici sonuçlara rağmen, DT-109 hâlâ bir deneysel tedavi. MASH’ı geri döndürme yeteneği hayvan modellerinde gösterildi, ancak araştırmacılar bunun insanlarda güvenli ve etkili biçimde benzer faydalar üretebileceğini henüz belirlemedi.

Araştırmanın sonraki aşaması, ilacın klinik demelere ilerletilmesi amacıyla bileşikın daha further değerlendirmesini içerecek. Bu çalışmalar, güvenini, uygun kullanımını ve hastalardaki potansiyel etkinliğini belirlemek için temel önem taşıyacak.

“Bu çalışma, MASH’ın patogenezi hakkında yenilik kanıt sunuyor ve hâlâ tedavisi zor olan bir durum için keşfedilecek terapötik bir yol açıyor,” dedi Michigan Medicine’de Hepatolojinin Akademik Direktörü Elliot Tapper, M.D.

“MASH hastalarının ihtiyaçları, karaciğer ve kal sağlığını iyileştirebilen güvenli ve etkili bir tedavidir – tabii ki bu gelişmelerden heyecanlıyız.”

Bu keşif, bilim insanlarının yağlı karaciğer hastalığına yaklaşım biçiminde önemli bir değişimi vurgular. Zararlı bağırsak bakterilerini ele alıp bağırdak bariyerini geri kazandırarak araştırmacılar, karaciğeri organın kendisi dışında temel olarak çalışan bir tedavi aracılığıyla koruyabilir.

Eğer geleceğin insan çalışmaları hayvanlarda görülen faydaları doğrularsa, DT-109 ciddi yağlı karaciğer hastalığı olan hastalar için yeni bir terapötik seçenek sunabilir ve aynı zamanda kardiyovasküler komplikasyonları da ele alabilir.

Fon ve Açıklamalar

Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang ve Y. Eugene Chen, bir patent başvurusunda (Tripeptides and treatment of metabolic, cardiovascular, and inflammatory disorders) mucit olarak listeleniyor.

Chen aynı zamanda DT-109’un mucidi. Michigan Üniversitesi bileşik için patenti tutuyor ve bunu Diapin Therapeutics’e lisansladı. Hem Chen hem de üniversite, araştırmada kullanılan DT-109’u sağladı ve gelişimini sürdürüyor olan Diapin’de bir sahip olma payına sahip.

İnsan çalışma protokolü, tüm eklemeler ve aydınlatılmış onam formu, katılan merkezlerdeki Kurul İnceleme Kurullarının (Institutional Review Boards) onayını aldı. Bunlar arasında Xi’an Jiaotong Üniversitesi’nin Birinci Bağlı Hastanesi (onay numarası: XJTU1AF2023LSK330), Jinan Üniversitesi Kurul İnceleme Kurulu (onay numarası: 2016-017) ve Hong Kong Üniversitesi/Hong Kong West Cluster Hastane Otoritesi (onay numarası: UW 20-700) vardı.

Bir dışı maymunlarla yürütülen tüm deney prosedürleri, Xi’an Jiaotong Üniversitesi Laboratuvar Hayvanları Bakım Komitesinin (onay numarası: 20191278) ve Spring Biological Technology Development Co., Ltd. Kurul Hayvanları Bakımı ve Kullanım Komitesinin (onay numarası: 201901) onayını aldı. Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri Laboratuvar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı Rehberi’ne uygun olarak yürütüldü.