Mitochondrial protein in the brain regulates dietary fat intake and body weight
Son araştırmalar, beyindeki belirli bir mitokondriyal proteinin, diyet yağlarına bağlı olarak iştahı ve vücut ağırlığını düzenlemede önemli bir rol oynadığını ortaya koyuyor. Bu çalışma, bu proteinin eksikliğinin farelerde artan yağ tüketimi ve obeziteye yol açtığını gösteriyor ve özellikle dişi farelerde daha belirgin etkiler görüldüğünü ortaya koyuyor.
Osaka Metropolitan Üniversitesi’nin Beslenme Bölümü’nden araştırmacı Shigenobu Matsumura, “Önemli mesaj şu ki, sadece ne kadar yediğimize değil, aynı zamanda tükettiğimiz yiyeceklerin türüne göre de farklı tepkiler veriyoruz” dedi. “Çalışmamız, iştah ve vücut ağırlığını kontrol etmede önemli olan belirli bir nöron popülasyonundaki mitokondrilerin önemini vurguluyor.”
Melanocortin 4 reseptörü (MC4R), hipotalamusta bulunan bir sinyal proteindir ve açlık ile enerji dengesini yönetir. 1997’de yayınlanan bir çalışmada, MC4R yolunun farelerde bozulmasının şiddetli obeziteye ve aşırı yemeğe yol açtığı gösterilmiştir. Bu temelin üzerine inşa edilerek, 2019 tarihli bir derleme, MC4R sinyalinin insan obezitesi tedavileri için önemli bir hedef olduğunu belirtmiştir.
Beyin hücreleri büyük miktarda enerji gerektirir ve bu nedenle mitokondri adı verilen enerji üreten yapılara büyük ölçüde bağımlıdır. Bu yapılar sürekli olarak metabolik ihtiyaçlara uyum sağlamak için birleşir ve bölünür. Optic atrophy protein 1 (OPA1), iç mitokondriyal zarın füzyonunu yöneten ve iç yapısını koruyan bir proteindir.
Metabolizmdeki MC4R ve mitokondrilerin önemi iyi bilinmektedir, ancak diyet yağının bu hücresel dinamikleri doğrudan nasıl etkilediği tam olarak anlaşılmamıştır. 2022 tarihli bir derleme, östrojen hormonunun mitokondriyal füzyon ve bölünmeyi nasıl düzenlediğini ayrıntılı olarak anlatarak, metabolik stres yanıtlarında potansiyel biyolojik cinsiyet farklılıklarına işaret etmektedir. Bu bilgi boşluğunu gidermek amacıyla, araştırmacı ekibi OPA1’in MC4R nöronlarındaki diyet tüketimi ile vücut ağırlığı üzerindeki etkilerini her iki cinsiyette de incelemiştir.
Matsumura, “Nöronal enerji metabolizmasının tükettiğimiz yiyecek türlerinden etkilendiği ve bunun iştah ve vücut ağırlığı düzenlenmesi için ne kadar önemli olduğu konusunu merak ediyorduk” dedi.
Araştırmacılar öncelikle normal, sağlıklı farelerde diyet yağının etkilerini incelediler. Sekiz haftalık yaşındaki farelere, standart bir mama diyeti ile birlikte sıvı soya yağı verilmiştir. Altı hafta sonra, hayvanların beyinleri incelenmiştir.
Araştırmalar, erkek farelerde hipotalamustaki OPA1 gen ifadesinde 1.6 kat artış olduğunu gösterirken, dişi farelerde bu artış gözlemlenmemiştir. Beyin hücreleri genellikle yakıt olarak şekerlere ihtiyaç duyar, bu nedenle lipid odaklı bu genetik yanıt beklenmedik bir sonuçtur.
Matsumura, “En şaşırtıcı bulgu, diyet yağ alımının nöronlardaki gen ifadesini değiştirmesidir” dedi. “Genellikle nöronlar enerji kaynağı olarak karbonhidratları kullanır ve yağ asitlerinin kullanımının arttığında mitokondriyal aktivitenin de artması beklenir. Bu gerçekleri göz önünde bulundurarak, diyet alımının mitokondriyal gen ifadesini bu şekilde etkileyeceğini beklemiyorduk.”
Daha sonra araştırmacılar, OPA1 proteinini yalnızca MC4R nöronlarında eksik olan fareler oluşturmuştur. Bu farelerin ve normal kontrol grubundaki farelerin vücut ağırlığı ve yiyecek tüketimi aylarca takip edilmiştir. Özel metabolizma kafesleri kullanılarak hayvanların oksijen tüketimi, karbondioksit üretimi ve günlük fiziksel aktivitesi ölçülmüştür.
Kontrol grubundaki ve erkeklerdeki OPA1 eksikliği olan fareler, standart mama diyeti ile beslendiklerinde bile daha hızlı kilo almıştır. Gözle görülür ağırlık farklılıkları yaklaşık 18 ila 20 haftalık yaşta ortaya çıkmaya başlamıştır. Bu noktada, eksikliği olan fareler kontrol grubuna göre daha fazla yiyecek tüketmeye başlamış ve bu durum OPA1’in bu nöronların iştahı uygun şekilde düzenlemesine yardımcı olduğunu göstermektedir.
Daha sonra araştırmacılar, başka bir grup sekiz haftalık yaşındaki fareye soya yağı verilmiştir. Kontrol grubundaki fareler, soya yağı verildiğinde vücut ağırlıklarında nispeten sabit bir artış göstermiştir. Buna karşılık, OPA1 eksikliği olan fareler daha fazla soya yağı tüketmiş ve hızlı kilo almıştır. Bu kilo alma özellikle dişi farelerde belirgin olmuştur. 22 haftalık yaşa geldiğinde, dişi farelerin ortalama vücut ağırlığı yaklaşık 50 gram olurken, kontrol grubundaki dişilerin ortalaması ise yaklaşık 35 gramdır.
Bu bulgu, kilo alımının hücresel düzeydeki mekanizmalarına ilişkin farklı bir bakış açısı sunmaktadır. Matsumura, “Bu çalışmanın ilginç bir yönü, diyet yağı, nöronal enerji metabolizması ve iştah düzenlenmesi arasındaki ilişkiyi ortaya koymasıdır” dedi. “Obezite genellikle insanların ne kadar yediği açısından ele alınır, ancak bulgularımız, beyinin diyet yağlarına verdiği tepkinin belirli nöronların enerji metabolizmasından da etkilenebileceğini göstermektedir.”
Araştırmacılar ayrıca, MC4R sinyal yolunun bu türden genetik olarak değiştirilmiş farelerde tamamen bozulup bozulmadığını kontrol etmek için bir dizi test yapmıştır. Kontrol grubundaki ve erkeklerdeki OPA1 eksikliği olan farelere, 24 saatlik açlıktan sonra placebo veya setmelanotide adı verilen bir ilaç verilmiş ve yiyecek tüketimi ölçülmüştür. Kontrol grubundaki ve erkeklerdeki OPA1 eksikliği olan farelerde, ilaç iştahı başarıyla baskılamıştır.
Ancak dişi farelerde, ilacın iştahı bastırma etkisi daha az olmuştur. Bu durum, OPA1’in kaybının MC4R sinyalinin metabolik sonuçlarını özellikle dişilerde daha şiddetli bir şekilde bozduğunu göstermektedir. Araştırmacılar ayrıca gen ifadesini ölçmüş ve erkek farelerde soya yağı tüketimi ile ilişkili genlerde koordineli değişiklikler olduğunu görmüşlerdir. Dişi farelerde ise diyet alımına karşı daha tutarsız genetik tepkiler gözlemlenmiştir.
Matsumura, “İlginç bir şekilde, mekanizmaların erkekler ve kadınlar arasında farklı olabileceğini gösteren açık bir cinsiyet farkı bulduk” dedi. “Ayrıca, obeziteye neden olan mekanizmaların erkeklerde ve kadınlarda neden farklılık gösterebileceğine dair ipuçları veren bir durumla karşılaştık.”
Farelerde yapılan metabolizma çalışmaları insanlardaki metabolik bozuklukları tamamen yansıtmayabilir, bu nedenle bu mekanizmaların daha fazla doğrulanması gerekmektedir. Çalışma, hipotalamustan elde edilen doku örneklerinin gen ifadesini ölçmek için kullanılmıştır ve bu durum belirli hücre tiplerindeki ince değişiklikleri gizleyebilir.
Matsumura, “En önemli uyarı şu ki, bu bulgular farelerde elde edilmiştir, bu nedenle henüz insanlarda da aynı mekanizmanın olup olmadığını bilmiyoruz” dedi. “Ayrıca, diyet yağ kaynağı olarak soya yağı kullanılmıştır ve farklı türdeki diyet yağlarının aynı etkilere sahip olup olmadığını belirlemek gerekmektedir.”
Gelecekteki araştırmalar, bu özel nöronları izole ederek iç işleyişlerinin daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını sağlayabilir. “Diyet yağının MC4R nöronlarındaki OPA1 ve mitokondriyal fonksiyonu nasıl düzenlediğini ve bunun erkekler ve kadınlar arasında neden farklılık gösterdiğini anlamak istiyoruz” dedi.
“Ayrıca, farklı türdeki diyet yağlarının aynı tepkilere yol açıp açmadığını belirlemek ve bu mekanizmanın insan obezitesi ile ilgili olup olmadığını ve mitokondriyal fonksiyonun MC4R’ye yönelik obezite tedavilerine nasıl bir açıklama getirebileceğini anlamak istiyoruz.”
“OPA1 in MC4R Neurons Regulates Dietary Fat Intake and Body Weight in Mice” başlıklı çalışma, Shigenobu Matsumura, Mizuki Fujiwara, Soyoka Horie, Miona Marutani, Eri Nousou, Nanase Iki, Yuka Yamato, Yui Otonashi, Tsutomu Sasaki, Mina Fujitani ve Teppei Fujikawa tarafından yazılmıştır.
