Alzheimer hastalığı genellikle amiloid plaklar ve tau protein yumaklarının birikimiyle karakterizedir, ancak beyin iltihabının bu süreçte erken bir rol oynadığı görülmektedir. Yeni bir araştırma, kanındaki iki farklı inflamatuvar proteinin, her biri sonunda hafıza sorunlarına yol açan iki ayrı beyin hasarı yolu sinyalini gösterdiğini ortaya koymaktadır. Bulgular,
Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring
dergisinde yayınlanmıştır.
Alzheimer hastalığı, hafıza kaybı belirgin hale gelmeden çok önce başlayan karmaşık biyolojik olaylar dizisi içerir. Araştırmacılar, beyin iltihabının, bu hastalık sürecindeki erken bir tetikleyici olarak çalıştığını ve sadece bir reaksiyon olmadığını düşünmektedirler.
2025 yılında PsyPost tarafından yayınlanan bir çalışma
, beyin iltihabı belirteçlerinin semptomlar ortaya çıkmadan yıllar önce arttığını ve aynı zamanda amiloid plakların ilk oluşumuyla ilişkili olduğunu göstermiştir.
Bu zaman çizelgesine dayanarak,
2021 tarihli bir kesitsel çalışma
, kanda GFAP adı verilen bir inflamatuvar proteinin seviyelerinin ölçülmesinin, bilişsel sorunlar ortaya çıkmadan önce beyindeki erken amiloid birikimini güvenilir bir şekilde tespit edebildiğini göstermiştir. Benzer şekilde,
2021 tarihli, bilişsel olarak sağlam ve bozulmuş yetişkinlerin çalışması
, GFAP seviyelerinin spesifik olarak amiloid plakların birikimini yansıttığını ve tau protein yumaklarıyla ilişkili olmadığını bulmuştur.
Bu yeni çalışma, GFAP ve ikinci bir inflamatuvar belirteç olan YKL-40’in daha büyük bir biyolojik olay dizisine nasıl uyduğunu araştırarak bu ilerlemeye dayanmaktadır.
Çalışmanın ortak yazarları Michael A. Yassa ve Batool Rizvi, “İltihabın ve beyin bağışıklık yanıtının Alzheimer hastalığında önemli bir rol oynadığına dair artan kanıtlar var ve potansiyel olarak semptomlar ortaya çıkmadan çok önce” dedi. Yassa, Kaliforniya Üniversitesi, Irvine’de nörobiyoloji ve davranış profesörü, James L. McGaugh Endowed Chair ve Öğrenme ve Hafıza Nörobiyolojisi Merkezi direktörüdür; Rizvi ise Kaliforniya Üniversitesi, Davis’teki Halk Sağlığı Bilimleri Bölümü’nde doktora sonrası araştırmacıdır.
Araştırmacılar ayrıca, “Bu bizi, farklı biyolojik süreçleri tek bir yola oturtmaya çalışıp çalışmadığımızı merak ettirdi” dedi. “Hipotezimiz, farklı nöroinflamatuvar aktivitelerin hastalığın farklı yönleriyle ilişkili olabileceğiydi.”
Bu kesişen biyolojik yolları haritalamak için, ekip – çalışmalarının ayrıntıları
yer almaktadır – yerel topluluktan 126 yaşlı yetişkini dahil etmiştir. Katılımcıların ortalama yaşı 70’ti ve bilişsel olarak sağlamlardı, yani demans veya hafif bilişsel bozukluğun herhangi bir belirtisi yoktu ve standart hafıza testlerinde normal performans gösterdiler.
Katılımcıların beyin sağlığını değerlendirmek için, bilim insanları çeşitli tıbbi veriler topladılar. Kan örnekleri alarak üç spesifik proteinin seviyelerini ölçtüler: sinir sistemi iltihabının belirteçleri olan YKL-40 ve GFAP ile tau protein yumaklarının bir göstergesi olan p-tau217. Katılımcılar ayrıca iki tür beyin taramasından da geçtiler. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), hafıza için gerekli olan hipokampus hacmini ve medial temporal lobun kalınlığını ölçmek için kullanıldı.
MRG taramaları, aynı zamanda ekibin beyaz madde hiperintensitelerini de nicelendirmesine olanak sağladı. Bunlar, beyindeki küçük kan damarı hastalığını ve yapısal hasarı gösteren bir beyin taramasındaki parlak noktalardır. Ek olarak, amiloid beta plaklarının beyindeki birikimini ölçmek için pozitron emisyon tomografisi (PET) taramaları kullanıldı.
Son olarak, katılımcılar Rey Auditory Verbal Learning Test de dahil olmak üzere bir dizi nöropsikolojik değerlendirmeye katıldılar. Bu test, bir kişinin kelime listesini ne kadar iyi öğrenebileceğini ve bir gecikme veya dikkat dağıtıcı bilgiye maruz kaldıktan sonra bunları nasıl hatırlayabildiğini ölçer. Araştırmacılar özellikle, orijinal bilgiyi koruma yeteneği hakkında bilgi sağlayan geriye doğru müdahale adı verilen hafıza ölçüsüne odaklandılar.
Tüm bu ölçümleri anlamak için, ekip yapısal denklem modellemesi olarak bilinen bir istatistiksel teknik kullandı. Bu yaklaşım, bilim insanlarının birden fazla değişkenin eşzamanlı etkileşimlerini inceleyerek önerilen nedensel zincirleri test etmelerini sağlar.
Modelleme, beyin hasarıyla ilişkili iki ayrı yoldan oluşan iki farklı yolu ortaya çıkardı. İlk olarak, kanda daha yüksek seviyelerde inflamatuvar YKL-40 proteininin beyindeki daha fazla beyaz madde hasarı ile ilişkili olduğu bulundu. Ancak, YKL-40 seviyelerinin amiloid plak birikimiyle ilişkisi bulunmadı.
İkinci olarak, kanda daha yüksek GFAP seviyelerinin artan amiloid plak birikimiyle ilişkili olduğu bulundu. Ancak, YKL-40’ın aksine, GFAP seviyalarının beyindeki beyaz madde hasarıyla ilişkisi bulunmadı. Bu, YKL-40 ve GFAP’nin iki paralel, bağımsız nöroinflamatuvar yolu temsil ettiğini gösteren kanıtlar sunmaktadır; biri kan damarı hasarıyla ve diğeri Alzheimer ile ilgili plaklarla ilişkilidir.
Araştırmacılar, “Bizi şaşırtan şey, iki inflamatuvar belirtecinin ne kadar açık bir şekilde ayrılmasıydı” dedi. “Bu, her şeyi basitçe ‘nöroinflamasyon’ olarak adlandırmanın önemli biyolojik farklılıkları gizleyebileceğini gösteriyor. Farklı inflamatuvar veya glial yanıtların Alzheimer hastalığının ve beyin yaşlanmasının farklı yönleriyle ilişkili olabileceği.” Bu, destekleyici ve koruyucu olmayan nöronlar olan glial hücrelerine yapılan tepkileri ifade eder.
Ayrı yollara rağmen, beyaz madde hasarı ve amiloid plak birikimi bağımsız olarak daha yüksek p-tau217 seviyelerine yol açtı. Başka bir deyişle, hem damarsal hasar hem de amiloid patolojisi, toksik tau yumaklarının birikmesini teşvik eden ortak bir noktaya doğru ilerliyor gibi görünüyor.
Bu ortak noktadan sonra, yol doğrudan yapısal beyin değişikliklerine ve bilişsel bozukluklara yol açtı. Daha yüksek p-tau217 seviyeleri, daha ince medial temporal lob korteksi ve daha küçük hipokampus hacmi ile ilişkiliydi. Ayrıca, daha küçük bir hipokampusun, kelime hatırlama testinde daha kötü performansla ilişkilendirildiği bulundu.
Araştırmacılar, “Bu nedenle, Alzheimer hastalığını tek bir olay dizisi olarak görmek yerine, bulgularımızın Alzheimer hastalığında birkaç biyolojik sürecin paralel olarak gerçekleştiğini ve sonunda aynı aşağı yöndeki beyin değişikliklerine katkıda bulunduğunu gösterdiğini” dedi.
Sonuçlar,
PsyPost tarafından yayınlanan 2026 tarihli bir çalışma
ile uyumludur; bu çalışma, demanslı yaşlı yetişkinlerde artan kan seviyelerinin tau ve hipokampus küçülmesinin hafıza bozukluğu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ölçülen tek fark, önceki çalışmanın hafıza düşüş trendlerini yıllarca takip ederken, yeni çalışma bir zaman dilimi içindeki belirteçleri içeren bir kesitsel görüntü içeriyordu.
Yeni bulgular ayrıca,
PsyPost tarafından yayınlanan 2024 tarihli bir çalışma
ile de tutarlıdır; bu çalışma, tau birikiminin ve hipokampus küçülmesinin, düşük seviyelerde amiloid plaklara sahip kişilerde bile bilişsel düşüşle ilişkili olduğunu bulmuştur. Birlikte, bu çalışmalar, hafıza sorunlarının öncüsü olan tau ve beyin küçülmesi olduğunu göstermektedir, başlangıçta hangi yolun tetiklendiğine bakılmaksızın.
Her araştırmada olduğu gibi, bazı sınırlamalar vardır. Çalışma, gözlemsel verilere dayanıyordu; bu da biyolojik belirteçler arasındaki kesin nedensel diziyi doğrulamayı zorlaştırıyor. Araştırmacılar, “Önemli bir sınırlama, bunun kesitsel bir çalışma olmasıdır, yani belirteçler yaklaşık olarak aynı aşamada ölçülmüştür ve yıllarca takip edilmemiştir” dedi. “İstatistiksel modelimiz, biyolojik olarak motive edilmiş ilişki dizilerini test etmemize olanak sağladı, ancak bir belirtecin diğerini nedenlediğini kanıtlayamaz veya bu değişikliklerin hangi sırada gerçekleştiğini kanıtlayamaz.”
Başka bir sınırlama, kan bazlı beyin iltihabı belirteçlerinin bazen vücudun diğer bölgelerinden gelen sistemik inflamasyonu yansıtabilmesidir. Ayrıca, araştırmacılar, örneklem grubunun çeşitliliğinin yetersiz olduğunu belirtmiştir. “Çalışma ayrıca, demans veya hafif bilişsel bozukluğun herhangi bir belirtisi olmayan, yerel topluluktan alınan nispeten küçük bir sağlıklı yaşlı yetişkin örneğini içeriyordu ve katılımcıların çoğunluğu beyazdı” dediler. “Bu, bulguların ne kadar geniş çapta genellenebileceğini sınırlar.”
Gelecekteki araştırmaların, bu iki inflamatuvar yolun zaman çizelgesini doğrulamak için kişileri yıllarca takip etmesi gerekecektir. “Eğer YKL-40 ve GFAP farklı biyolojik süreçleri tanımlıyorsa, her sürecin ne zaman başladığını, Alzheimer patolojisi geliştikçe nasıl değiştiğini ve kimlerin nörodejenerasyon veya bilişsel düşüş olasılığının en yüksek olduğunu tahmin edip etmediğini bilmek istiyoruz” diye açıkladılar.
Araştırmacılar, kan belirteçleri ve beyin taramalarının kombinasyonlarını kullanarak Alzheimer riskinin farklı biyolojik profillerini belirlemeyi umuyorlar. “Daha geniş nokta, Alzheimer hastalığının biyolojik olarak heterojen olduğudur” dediler. “Bulgularımız, potansiyel olarak benzer şekilde aynı aşağı yöndeki Alzheimer hastalığı belirtilerine ulaşabilecek kişilerin, biraz farklı kombinasyonlarda biyolojik süreçler yoluyla bunu yapabileceğini gösteriyor.”
Farklı yolların farklı kişilerde aktif olabileceğinden, tek bir müdahale herkes için işe yaramayabilir. “Farklı biyolojik yolları belirlemek, önleme ve tedaviye daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşım geliştirmek için önemli bir adımdır” diye sonuçlandırdılar.
Çalışma, ”
“, Batool Rizvi, Jenna N. Adams, Alison Bamford, Soyun Kim, Mithra Sathishkumar, Nicholas J. Tustison, Lisa Taylor, Nandita Tuteja, Liv McMillan, Bin Nan, Hengrui Cai, Yuritza Y. Escalante, Novelle J. Meza, Alyssa L. Harris, Rond Malhas, Adam M. Brickman, Mark Mapstone, Elizabeth A. Thomas ve Michael A. Yassa tarafından yazılmıştır.
