Cleveland Clinic’ten Luke Laffin, MD, tarafından sunulan yeni araştırmalar, deneysel bir gen düzenleme terapisi olan CTX310’un, yüksek kolesterol ve trigliserit seviyelerini düşürmede uzun süreli etkiler gösterdiğini ortaya koyuyor. Bu bulgular, Avrupa Kardiyoloji Kongresi’nde (ESC) sunulduğu gibi, New England Journal of Medicine dergisinde de yayınlandı.¹
Laffin, HCPLive ile yaptığı açıklamada, “Bu çalışmada, CTX-310’un etkinliğinin uzun süreli etkilerini değerlendirdik. Daha önce Amerikan Kardiyoloji Derneği’nde sunulan verilere dayanarak, ANGPTL3 seviyelerinde azalma ve en yüksek dozda lipid biyobelirteçlerinde iyileşme gözlemlemiştik,” dedi.
Faz 1a çalışmasında, Mayıs 2024 ile Ağustos 2025 arasında 15 yetişkinin (homozigot veya heterozigot ailevi hiperkolesterolemi, şiddetli hipertrigliseridemi veya karışık dislipidemi) dahil edildiği, doz artırma protokolüne sahip açık etiketli bir çalışma yürütüldü. Katılımcılar, vücut ağırlığının kg başına 0.1 ila 0.8 mg arasında değişen beş farklı dozda CTX310’un intravenöz infüzyonunu aldı.¹ Çalışmaya katılanların çoğu statin veya ezetimibe kullanıyordu ve %40’ı PCSK9 inhibitörleri alıyordu.
En yüksek dozu (0.8 mg/kg) alan 4 katılımcıda, bir yıl sonraki ortalama değişiklikler şu şekildeydi: ANGPTL3 seviyelerinde %78.6 azalma (aralık: %89.0 ila %63.1), LDL kolesterolde %52.5 azalma (aralık: %84.2 ila %24.4) ve trigliseritlerde %47.8 azalma (aralık: %77.6 ila %14.7). Tüm en yüksek dozlu kohortta, ANGPTL3 seviyelerinde %89’a kadar düşüşler gözlemlenirken, ortalama olarak %79’luk bir azalma kaydedildi. Ayrıca, non-HDL kolesterolde ve apolipoprotein B’de de önemli düşüşler gözlendi.
Laffin, değişken tedavi yanıtlarını yorumlarken, küçük örneklem büyüklüğünün getirdiği belirsizliklere dikkat çekti: “Küçük sayıda hastayla çalışırken, bazı farklılıklar kaçınılmazdır. Ortalama değerler bir başlangıç noktasıdır ve daha büyük çalışmalarla, şiddetli hipertrigliseridemi, ailevi hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi gibi farklı hasta gruplarında tedavi yanıtlarının nasıl değiştiğini anlamamız gerekir.”
Çalışmanın birincil amacı, advers olayları (özellikle doz sınırlayıcı toksik etkiler) değerlendirmekti. Çalışma süresince herhangi bir doz sınırlayıcı toksisite rapor edilmedi.¹ Daha önce bildirilen iki ciddi yan etki, CTX310 ile ilişkili olmadığı değerlendirildi ve bunlardan biri daha sonra mevcut bir durum olarak belirlendi. Uzatma döneminde yeni ciddi advers olaylar veya özel ilgi alanlarına giren advers olaylar gözlenmedi. Bir katılımcıda kısa süreli bir transien aminotransferaz yükselmesi dışında, karaciğer fonksiyonuyla ilgili başka anormallikler tespit edilmedi ve 3 katılımcıda görülen infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hafif şiddetteydi ve kendiliğinden düzeldi.
Laffin, elde edilen sonuçların programın ilerletilmesi için yeterli olduğunu belirtirken, büyük bir klinik çalışma yapılmasına gerek olmadığını vurguladı: “Bu verilere dayanarak, 10.000 hastayla geniş kapsamlı bir tedavi çalışması başlatmamız gerektiği söylenebilir, ancak bu kesinlikle faz 2 çalışmalarına başlamak için yeterli. Şu anda, bunun güvenli olduğunu düşünüyoruz.”
Laffin, sonraki aşamada hangi sonuçların ikna edici bir etkililik sinyali oluşturacağını açıklarken, hasta kohortuna göre değişen son noktaların önemli olduğunu belirtti: Ailevi hiperkolesterolemi hastaları için LDL kolesterol ve apolipoprotein B, şiddetli hipertrigliseridemi hastaları için trigliseritler ve karışık dislipidemi hastaları için her ikisi de. Katılımcıların 15 yıl boyunca takip edilmesine rağmen, diğer lipid terapilerinin zaman içinde kullanılması durumunda etkinliğin nasıl etkileneceği konusunda belirsizliklerin olduğunu belirtti; hedefe yönelik ANGPTL3 etkisinin ikna edici bir sinyal oluşturduğunu, ancak daha büyük ve uzun süreli çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu vurguladı.
CRISPR Therapeutics, şu anda şiddetli hipertrigliseridemi kohortundan elde edilen verilerin ikinci yarıda paylaşılacağı, 0.8 mg/kg’lık sabit bir dozun kullanıldığı CTX310’un faz 1b çalışmasını yürütüyor. Şirketin daha geniş kapsamlı in vivo kardiyovasküler gen düzenleme portföyünde ayrıca, dirençli hipertansiyon için anjiyotenzin üretimine etki eden CTX340 ve yüksek lipoprotein(a) seviyeleri için etki eden CTX321 de yer alıyor.
