Bilim insanları, erken dönem Alzheimer hastalığına sahip kişilerde görülen farklı bilişsel gerileme yollarını belirledi
Yakın tarihli bir araştırmada,
‘da yayınlanan bilgilere göre, erken biyolojik Alzheimer belirtileri gösteren yaşlı yetişkinlerin bilişsel gerileme hızlarında önemli farklılıklar bulunmaktadır. Bu kişilerin bir kısmı uzun yıllar boyunca zihinsel olarak aktif kalırken, daha küçük bir grup hızlı bir şekilde hafıza ve düşünme becerilerini kaybeder. Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından kısmen finanse edilen bu çalışma, mevcut tıbbi testlerle iyi öngörülemeyen farklılıklar olduğunu gösteriyor ve yeni tedavilerin test edileceği klinik deneylerde hasta seçiminin yeniden değerlendirilmesi gerektiğine işaret ediyor.
Alzheimer hastalığı, hastanın veya ailesinin fark ettiği hafıza sorunlarından çok önce beyinde gelişir. Bu erken aşama, klinik öncesi Alzheimer olarak bilinir. Bu uzun dönem boyunca, anormal proteinler yavaş yavaş beyinde birikmeye başlar.
Bu proteinlerden biri amiloid beta’dır ve bu proteinler beyin hücreleri arasındaki yapışkan plaklar oluşturur. Hastalık sürecinde rol oynayan başka bir protein ise tau’dur. Tau genellikle sağlıklı beyin hücrelerinin iç yapısını stabilize etmeye yardımcı olur.
Alzheimer hastalığında, tau anormal hale gelir ve hücrelerin içinde yıkıcı yumaklar oluşturur. Bilim insanları, özel beyin taramaları veya kan testleri kullanarak bu proteinlerin varlığını ölçebilirler. Bu ölçümler, doktorların klinik öncesi aşamadaki hastaları belirlemelerine yardımcı olur.
Tıbbi uzmanlar, özellikle erken dönemde ilaçları test etmek için “ikincil önleme deneyleri” olarak bilinen özel çalışmaları yürütürler. Bu önleyici deneylerin amacı, belirgin hafıza kaybına neden olmadan hastalığın ilerlemesini durdurmak veya yavaşlatmaktır. Geçmişte, bu klinik deneylerde genellikle yaşlı yetişkinler, beyindeki amiloid plakların varlığına dayanarak gruplandırılmıştır.
Tıbbi alandaki genel varsayım, herkesin beyindeki amiloid plaklara sahip olduğu için benzer bir hafıza kaybı yolunda ilerlediğidir. Ancak, araştırmacılar gerçek klinik ortamlarda kişiden kişiye bilişsel gerileme hızlarında büyük farklılıklar olduğunu fark ettiler. Bazı kişilerde beyindeki amiloid birikimi olmasına rağmen bilişsel yeteneklerini uzun süre korurken, diğerlerinde hızlı bir bozulma görülür.
“Çoğu çalışma, katılımcılar arasında ortalama bir gerileme hızı olduğunu varsayar ve bu da herkesin aynı hızda kötüleştiği izlenimini yaratabilir” dedi USC Epstein Ailesi Alzheimer Terapötik Araştırma Enstitüsü’nde nöroloji profesörü ve biostatistiğin yardımcı direktörü olan Michael Donohue. Yazarın belirttiğine göre, “Ancak, bu yaklaşım kişilerin arasındaki önemli farklılıkları gizler ve Alzheimer hastalığının sıklıkla gösterilenden daha değişken olduğunu gösterir.”
Bu farklı yolları daha iyi anlamak için araştırmacılar, bir kişinin gerileme yolunu tahmin edip etmeyecek olan belirli biyolojik belirteçlerin olup olmadığını araştırdılar. Ayrıca, bu doğal varyasyonun başarılı bir klinik deneyin altında yatan matematiğini nasıl etkilediğini de incelediler.
Farklı yolları anlamak için yazarlar, 65 ila 85 yaşları arasındaki yaşlı yetişkinleri içeren iki büyük, paralel çalışmadan veri analiz ettiler. Bunlardan biri, belirli bir tedavi test eden “Amiloid Tedavisi ile Asimptomatik Alzheimer Hastalığı” klinik deneyidir. Ayrıca, yüksek amiloid seviyeleri olmayan kişilerin katıldığı bir çalışma verisini de dahil ettiler.
Tüm katılımcılar çalışmanın başında tamamen bilişsel olarak sağlıklı kabul edildi. Toplam örneklem büyüklüğü 1629 kişiydi. Katılımcıların ortalama yaşı yaklaşık 71 ve grubun yaklaşık %60’ı kadınlardı.
Bu gruptan, 1110 kişinin beyinlerinde yüksek amiloid beta seviyeleri varken, geri kalan 519 kişinin yüksek amiloid seviyelerine sahip olmadığı tespit edildi. Araştırmacılar, katılımcıların hafıza ve düşünme becerilerini yaklaşık yedi yıl boyunca takip ettiler. Tüm grup için ortalama takip süresi tam olarak altı yıl idi.
Katılımcılar, çalışma öncesi ve sırasında, hafızayı, dikkati ve düşünmeyi ölçen bir dizi bilişsel teste tabi tutuldular. Bu standartlaştırılmış testlerdeki puanlar, bilişsel gerileme hızlarını izlemek için kullanıldı.
Araştırmacılar ayrıca, anormal p-tau217 proteininin belirli bir türünü ölçmek için kan örnekleri topladılar. Kan testlerine ek olarak, amiloid seviyelerini beyindeki tam bölgelere bakmak için gelişmiş beyin görüntüleme tekniklerini kullandılar. Ayrıca, yeni anıları oluşturmaktan sorumlu olan ve hastalığın ilk etkilenen bölgelerinden biri olan hipokampüs bölgesinin hacmini ölçmek için manyetik rezonans görüntüleme taramaları yaptılar.
Katılımcıların daha küçük bir alt grubu (tam olarak 427 kişi), doğrudan tau yumaklarını ölçmek için pozitron emisyon tomografisi (PET) taramalarına tabi tutuldu. Yazarlar, gözden kaçan bilişsel gerileme alt gruplarını belirlemek için tüm bu toplanan verileri karmaşık istatistiksel modellerle analiz ettiler.
Katılımcılar için ortalama bir gerileme hızı varsaymak yerine, matematiksel model verilerin hangi sayıda farklı yol olduğunu ortaya çıkarabilmesi için tasarlandı. Veri analizi, üç farklı bilişsel gerileme yolu olduğunu gösterdi: herhangi bir değişiklik olmaması veya hafif iyileşme, yavaş gerileme (test puanlarında kademeli düşüş) ve hızlı gerileme (puanlarda hızlı ve daha belirgin düşüş).
Çalışma dönemi olan yaklaşık altı yıl içinde tüm katılımcıların %70’i stabil kaldı. Yüksek beyin amiloidine sahip kişilere bakıldığında, benzer bir örüntü gözlemlendi. Bu kişilerin yaklaşık %70’i çalışma süresi boyunca bilişsel yeteneklerini tamamen korudu.
Araştırmacılar daha sonra, çalışmanın başında görülen biyolojik belirteçlerin bir kişinin hangi gruba dahil olacağını tahmin edip etmeyeceğini araştırdılar. Hızlı veya yavaş gerileme gösteren kişilerin, çalışma başlangıcında daha yüksek p-tau217 seviyelerine sahip olduğu tespit edildi. Bu gerileyen kişilerde, stabil kalanlara kıyasla beyin taramalarında daha yüksek tau seviyeleri de gözlemlendi.
“P-tau217, katılımcıların hangi grupta yer alacağını tahmin etmede en güçlü göstergelerden biriydi, ancak yine de her bireyin hastalığının nasıl ilerleyeceğini kesin olarak tahmin edemiyoruz” dedi Donohue.
Çalışmaya katılanların hipokampüs hacminin daha küçük olması durumunda, bilişsel gerileme hızlarının daha yüksek olma olasılığı da yüksekti. İlginç bir şekilde, amiloid seviyeleri gerilemeyi tahmin etmede rol oynarken, tau testi ve beyin küçülmesi ölçümleri daha güçlü öngörüler sundu.
Alzheimer hastalığının önemli genetik risk faktörlerinden biri olan APOE e4 aleli de, bir kişinin gerileyen grupta yer alma olasılığını artırdı. Bu özel gen varyantı, Alzheimer hastalığı için önemli bir genetik öngörücü olarak bilinmektedir. Tüm bu biyobelirteç verilerini kullanarak araştırmacılar, katılımcıların stabil kalma veya kötüleşme olasılığına yaklaşık %70 doğrulukla tahmin edebildiler.
Araştırmacılar, stabil gruptaki biyolojik değişikliklerle ilgili ilginç bir farklılık buldular. Yüksek amiloid seviyelerine sahip olmasına rağmen hafıza kaybı belirtisi göstermeyen kişilerde, zaman içinde biyolojik testlerinde bozulma gözlemlendi. Beyin taramalarında artan amiloid ve tau birikimi görülürken, hipokampüs hacmi küçülmeye devam etti. Bu, bu kişilerin hastalığın daha erken bir aşamasında olduklarını gösteriyor.
Araştırmacılar ayrıca, yeni bir tedavinin etkisini nasıl değerlendireceğimize dair matematiksel simülasyonlar gerçekleştirdiler. 500 katılımcının ilaç aldığı ve 500’ünün plasebo aldığı varsayımsal bir denemeyi modellediler. Stabil kişilerden oluşan bir deneyin, iki veya dört yıl sonra ilacın faydasını tespit etmede çok az istatistiksel güce sahip olacağını buldular.
Çünkü stabil kişiler doğal olarak gerilemezler, bir ilaç hafızalarını koruma etkisini göstermez. Bir denemenin istatistiksel gücü, aslında gerileyen küçük bir grup katılımcıya dayanır. Bulgular, çok fazla stabil kişiyi dahil etmenin yeni bir tedavinin ölçülebilir etkisini seyreltir olduğunu gösteriyor.
“Bu sonuçlar, klinik öncesi Alzheimer hastalığında klinik deneyleri nasıl tasarladığımızı yeniden düşünmemiz gerekebileceğini gösteriyor” dedi çalışmanın ilk yazarı ve Keck School of Medicine’deki doktora adayı olan Runpeng Li. “Alzheimer hastası olan kişilerin birçoğu, bir tedavinin etkili olup olmadığını anlamayı zorlaştıran bir çalışma süresi boyunca stabil kalır. Hangi kişilerin gerileme olasılığının daha yüksek olduğunu belirlemek, deneyleri daha verimli ve bilgilendirici hale getirebilir.”
Çalışma, sağlam verilere dayanmasına rağmen, kaçınılması gereken bazı potansiyel yanlış yorumlamalar bulunmaktadır. Örneğin, bulgular, stabil kişilerin asla hafıza kaybı yaşamayacakları anlamına gelmez. Klinik öncesi hastalık fazları, belirgin belirtiler ortaya çıkmadan on yıldan fazla sürebilir. Bu çalışma için altı yıllık gözlem süresi, stabil grubun olası gerilemesini yakalamak için yeterince uzun olmayabilir.
Çalışmanın aynı zamanda dikkate alınması gereken bazı sınırlamaları da bulunmaktadır. Kullanılan istatistiksel modellerin kesin kategoriler yerine olasılıklara dayanması ve tau yumaklarını ölçmek için kullanılan beyin taramalarının yalnızca katılımcıların bir kısmında mevcut olması gibi faktörler, bulguların uygulanabilirliğini etkileyebilir.
Çalışmaya katılanlar, klinik deneylere katılmak için belirli kriterleri karşılayan gönüllülerdi. Bu özel grup, toplumdaki yaşlı yetişkinlerin genel popülasyonunu mükemmel bir şekilde temsil etmeyebilir. Diyet, egzersiz ve diğer tıbbi durumlar gibi ölçülmeyen faktörler de, bir kişinin hafızasının ne kadar hızlı kötüleştiğini etkileyebilir.
Önemli bir sonraki adım, hangi hastaların gerileme olasılığının daha yüksek olduğunu daha doğru bir şekilde tahmin edebilecek bir model geliştirmektir. Kan testleri, beyin taramaları veya diğer biyobelirteçler eklemek, bu hedefe ulaşmak için olası yollardan biridir. Bu tür bir öngörü aracı, Alzheimer hastalığı tanısı konulan hastalar için daha doğru bir prognoz sağlayabilir. Daha iyi öngörü modelleri ayrıca, potansiyel tedavilerin daha etkili klinik deneylerini destekleyebilir.
Araştırmacılar, gelecekteki çalışmaların ortalama sonuçlara odaklanmak yerine farklı gerileme örüntülerine odaklanması gerektiğini belirtiyorlar. Ayrıca, modelin beklentilerini karşılamayan hastalarla (yani, kötüleşmesi beklenmeyen ancak kötüleşen veya iyi durumda kalması gereken ancak kötüleşen) ilgilenmeyi planlıyorlar.
“Bazı hastaların neden daha dirençli olduklarını ve bu bilgilerin Alzheimer hastalığını diğerlerinde nasıl yavaşlatabileceğini araştırıyoruz” dedi Donohue.
,” Runpeng Li, Oliver Langford, Philip S. Insel, Reisa A. Sperling, Rema Raman, Paul S. Aisen ve Michael C. Donohue tarafından yazılmıştır.
KLİNİK OKUR YORUMLARI (1)