Amerika Birleşik Devletleri’nde yürütülen yeni bir araştırma, Alzheimer hastalığının hâlâ tam olarak çözülememiş bir boyutunu ortaya koydu ve bilim insanlarına hastalığa yönelik yeni tedavi yaklaşımlarını keşfetmede umut veren bir yol haritası sundu. Carnegie Mellon Üniversitesi Bilgisayar Bilimi Okulu, Pittsburgh Üniversitesi Tıp Okulu ve Washington Üniversitesi’nden araştırmacılar, hastalığı oluşturan klasik belirtilerle birlikte genomun üç boyutlu düzenlenmesinde de kritik bir rol oynayabileceğini tespit etti. Çalışma, bilimsel dergi Science’da yayımlandı.
Araştırmacılar, Alzheimer hastalığı olan ve olmayan kişilerin belirli beyin hücrelerinde genomun üç boyutlu organizasyonunun farklılaştığını belirledi. Pittsburgh Üniversitesi Bilgisayar Bilimi Okulu’ndan Ray ve Stephanie Lane Hesaplamalı Biyoloji Bölümü, Pittsburgh Üniversitesi Nörobiyoloji Bölümü ve iş birliği yapan kurumların bilim insanları, genom katlanmasıyla gen aktivitesi arasındaki değişimleri ve beyin dokusunun organizasyonunu birbirine bağladı. Bu kapsamlı resmi oluşturmak için ekip, tek hücreli teknolojiyi, beyin dokusunun uzaysal haritalandırmasını ve yeni geliştirilen derin öğrenme modelini bir araya getirdi.
Beyin Hücrelerinde DNA’nın Katlanması Değişiyor
DNA, bir hücre içinde basit ve düz bir iplik olarak durmuyor. Aksine, hücrenin hangi genlere erişilebilir olduğunu ve hangilerinin aktif olduğunu belirlemeye yardımcı olacak şekilde karmaşık bir üç boyutlu yapıya katlanıyor. Bu fiziksel düzenlemedeki değişimler, dolayısıyla hücrelerin nasıl işlediğini etkileyebilir. Ekip, beynin ön kısmında yer alan prefrontal korteks adı verilen bölgeden vücuttan sonra alınan örnekleri inceledi. Doku, uzun süredir sürmekte olan bir demans çalışmasına katılan ve ardından beyinlerini araştırmaya bağışlayan hastalığı olan ve olmayan kişilere aitti.
Ekip, aynı anda hem gen ifadesini hem de üç boyutlu genom temaslarını ölçebilen GAGE-seq adlı bir tekniği kullandı. Bu ölçümler, gen aktivitesinin bütüncül beyin dokusunda nerede gerçekleştiği bilgisini koruyan uzaysal transkriptomik haritalarla birleştirildi.
Alzheimer hastalığı tek tek katman katman anlaşılamaz. Genomun üç boyutlu yapısı, DNA dizisini gen aktivitesiyle bağlayan temel bir düzenleyici katmandır. Genom katlanması, hücre durumu ve doku bağlamını bir araya getirerek, hastalıkla ilişkili değişimleri yalnızca listelemekten öte, bunların nasıl bir araya geldiğini ve hangi mekanizmaları bir sonraki adım olarak test etmemiz gerektiğini anlamamızı sağlar.
Jian Ma, Pittsburgh Üniversitesi Nörobiyoloji Bölümü’nden Ray ve Stephanie Lane Hesaplamalı Biyoloji Profesörü ve çalışmanın yönetmeni
Alzheimer beta plakaları ve tau topakları, hastalığın en iyi bilinen biyolojik özellikleri arasında yer alır. Yeni bulgular, kromatinde meydana gelen değişimlerin de hastalığın moleküler yapısının bir parçası olarak değerlendirilmesi gerektiğini öne sürüyor. Kromatin, genomu hücrelerin içinde paketleyen DNA ve ilişkili proteinlerden oluşan maddedir.
Sun’cu Yapay Zeka Modeli Gen Katlanmasını Gen Aktivitesiyle Bağlıyor
Araştırmanın başka bir önemli parçası, genom yapısının hücre davranışını nasıl etkileyebileceğini incelemek için geliştirilen Hicformer adlı yapay zeka modelidir. Model, DNA dizisi bilgisini geniş çaplı genom katlanması örüntüleriyle ve DNA’nın farklı bölümlerinin fiziksel olarak birbirine nasıl temas ettiğini gösteren detaylı haritaları birleştiriyor. Bu girdileri kullanarak Hicformer, farklı hücre tiplerinde gen aktivitesini tahmin ediyor. Hesaplamalı Biyoloji’de doktora öğrencisi olan ve araştırmayı birlikte yöneten Xinyue Lu, sistemi, genom katlanması değişikliklerinin gen aktivitesini nasıl değiştirebileceğini araştırmak için kullanılabilecek bir hesaplamalı test alanı olarak tanımladı.
Gen aktivitesini ve genom katlanmasını aynı hücrede ölçmek, kromozom yapısını hastalıkla ilişkili gen programlarıyla doğrudan bağlamamızı sağlıyor. Hesaplamalı Biyoloji Bölümü’nden proje bilim insanı olan ve araştırmayı birlikte yöneten Yang Zhang, bu eşleşmiş bakışın, Alzheimer hastalığında 3 boyutlu genom yeniden düzenlenmesinin tutarlı bir izini ortaya çıkardığını ve gelecekteki mekanistik ve terapötik araştırmalar için düzenleyici bölgeleri önceliklendirmemize yardımcı olduğunu söyledi.
Gen Organizasyonu Hastalıklı Hücrelerde Daha Az Belirgin Oluyor
Ekip, Alzheimer hastalığı olan kişilerin hücrelerinden elde edilen genom mimarisinde birkaç tutarlı fark tespit etti. Genomun büyük bölümleri, normalde nispeten net ayrılan aktif ve pasif bölgelerden oluşan kompartmanlar olarak düzenlenir. Alzheimer hücrelerinde bu sınırlar daha az keskin tanımlı görüldü. Araştırmacılar bu deseni “artan kompartman karışımı” olarak tanımlıyor. Birkaç tür beyin hücresinde de genomun yakın bölümleri arasında daha az etkileşim, daha uzak bölgeler arasında ise daha fazla temas gözlemlendi. Kompartman karışımı daha yüksek hücrelerde gen aktivitesinin genel düzeyinin daha düşük olduğu görüldü.
Ekip ayrıca, genlerin açılıp kapanmasına yardımcı olan normalde yakındaki düzenleyici unsurlar arasındaki etkileşimin zayıfladığını da gözlemledi. Aynı zamanda orta mesafedeki bazı temasların güçlendiği tespit edildi. Bu yapısal farklılıklar, nöronlar ve sinapslarla ilgili programlarda azalan aktiviteyle, metabolizma ve hücresel stres yanıtlarındaki değişimlerle ilişkilendirildi. Araştırmacılar ayrıca, beyin sağlığını korumada ve zarara yanıt vermekte önemli roller oynayan mikrogliya adı verilen bağışıklık hücrelerinde yaşlanmaya bağlı programlara bağlanan bağlantılar buldu.
Gelecekteki Alzheimer Tedavileri İçin Olası İpuçları
Ekip, bu moleküler değişimleri bütüncül beyin dokusunda haritaladığında, genomun yeniden düzenlenmesinin yalnızca gen aktivitesinde değişimlerle değil, aynı zamanda beyin hücrelerinin dokuda nasıl diziliştiğiyle de bağlantılı olduğunu buldu. Bulgular, üç boyutlu genom organizasyonunu Alzheimer hastalığı biyolojisinin başka bir önemli katmanı olarak ortaya koyuyor ve araştırmacılara, genom mimarisindeki hangi değişimlerin hastalığa doğrudan katkıda bulunabileceğini test etmek için bir çerçeve sunuyor.
Gelecek çalışmalar artık, belirli yapısal değişikliklerin Alzheimer hastalığının ilerlemesini sürdürebilip sürdüremeyeceğini ve etkilenen düzenleyici bölgelerden herhangi birinin bir gün yeni tedaviler için hedefe dönüştürülebilir olup olmadığını inceleyebilir. Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nden sağlanan hibelerle destekleniyor. Çalışmanın diğer Carnegie Mellon yazarları arasında doktora öğrencileri Shahul Alam ve Shike Wang ile postdoktora araştırmacı Junjie Tang yer alırken, Pittsburgh yazarları arasında doktora öğrencileri Alexander K. Kunisky ve Jude Baroudi, post-bakalarya araştırmacıları Sahar ve Sahel Ghorbanikalateh ile ziyaretçi bilim insanı Shihan Wang bulunuyor. Ekipte, MIT ve Harvard’ın Broad Enstitüsü, Kaliforniya Üniversitesi Los Angeles kampüsü, Washington Üniversitesi ve Rush Alzheimer Hastalığı Merkezi’nden araştırmacılar da yer aldı.
