Şekil Değiştiren Tau Filamanları Demans Tedavilerinde Yeni Ulaşımlara Yol Açabilir

Alzheimer hastalığı ve buna benzer nörodejeneratif rahatsızlıklarda tau proteinleri beyinde yayılarak ışık mikroskobuyla görülebilen dağınık dolanıklar oluşturuyor. Ancak çok daha güçlü kriyo-elektron mikroskobu altında bu dolanıkların gerçek yapısı ortaya çıkıyor: Yüksek derecede düzenli protein filamanlarından oluşuyorlar.

Demans araştırmacıları için tau filamanlarının şekli önemli, çünkü tau proteinleri sağlıklı diğer tau proteinlerini hastalıklı bir “şekle” bükerek onları hasta hale getiriyor ve böylece başka hücrelerin proteinlerini de etkiliyor gibi görünüyor. the-scientist sitesinde yayımlanan habere göre araştırmacılar, bu tau filamanlarının şeklinin değiştirilebileceğini ve yapılarının ilk düşünüldüğünden daha kolay modifiye edilebileceğini gösterdi.

2020 yılında nörobilimci Edward Lee önderliğinde bir ekip, valosin içerir protein (VCP) adı verilen bir proteini kodlayan bir gendeki mutasyonların nadir bir tauopatiye—tau proteinleri aracılığıyla yayılan bir hastalığa—neden olduğunu keşfetti.

Alzheimer hastalığı ile benzer görünen bu hastalık, vaküoller adı verilen küçük, sıvı dolu keseciklerin nöronların içinde oluşmasıyla karakterize. Orta yaşlarda ortaya çıkan hastalık yargılama ve muhakeme yeteneğini etkiliyor. 2020 çalışmasında Lee ve arkadaşları, bu hastalıktaki tau fibril şekillerinin Alzheimer hastalığındakilere benzediğini gözlemişti.

Bu yeni çalışmada Lee ve ekip arkadaşları, vaküoller oluşmuş hastalık nedeniyle ölen kişilerin beyin dokusundan alınan tau filamanlarının şeklini daha yakından incelemek istedi. Şekillerinin hastalığın yayılımını nasıl etkilediğini anlamayı umuyorlardı. Aynı zamanda Alzheimer hastalığından etkilenmiş beyin dokusunda bulunan eşdeğer filamanları da incelediler.

Kriyo-elektron mikroskobu kullanarak araştırmacılar, filamanların yüksek derecede düzenli yapısını görselleştirdi. Tau molekülleri haç biçimine benzeyen iki parçalık bir dimer oluşturuyor. Bilim insanları, filamanların şeklinin hastalıklara göre farklılaştığını fark etti. Alzheimer hastalığından etkilenmiş beyin dokusunda yalnızca iki farklı çekirdek yapısı varken, vaküoller oluşmuş hastalık olgularında beş varyant bulundu. Her iki hastalıktada çekirdek yapısını çevreleyen ve atom parçacıkları gibi görünen, kriyo-elektron mikroskobu altında bile bulanık kalan “yoğunluklar” hareketliydi. Bu yoğunluklar önceki Alzheimer çalışmalarında görülmuş ancak kimlikleri belirsizdi.

Bilim insanlarının vaküoller oluşmuş hastalığa dair bilgisi, bu yoğunlukların ne olabileceğine dair bir teori edinmelerini sağladı. Hastalığa neden olan VCP proteini normalde ubiquitin ile etiketlenmiş proteinleri parçalıyor; ubiquitin neredeyse tüm karmaşık organizmalarda bulunan düzenleyici bir proteindir. Ancak vaküoller oluşmuş hastalıkta VCP çalışmıyor.

Ekip, bu protein olmadan vaküoller oluşmuş hastalıklı hastaların tau proteinlerinin ubiquitin molekülleriyle kaplı olması gerektiğini varsaydı ve bu moleküllerin zor tanımlanan “yoğunluklar” olabileceğini düşündü. Bu molekülleri görüntülemek için stabilize etmek amacıyla ekip, ubiquitin moleküllerini bir araya getirmeye yardımcı olan ubistatin B adında küçük bir molekül ekledi.

ubistatin B ekleme, vaküoller oluşmuş hastalıklı hastaların tau proteinleri üzerinde dramatik ve sürpriz bir etki gösterdi; altı yeni filaman şekilinin ortaya çıkmasına yol açtı. “Bunu hiç beklemiyorduk,” diyor Lee Alzforum ile yaptığı görüşmede.

Bu yeni yapıların dikkatli analizi, moleküllerin ubistatin B’ye yanıt olarak tau omurgasının etrafında kaymasından kaynaklandığını gösterdi. Ancak önemli olan bu değişimlerin aynı zamanda tau filamanının çekirdeğini de kaydırdığıydı; bu da moleküllerin yapısının—beyinde yayılma ve hasar verme biçimiyle yakından ilişkili—oluştuktan sonra değiştirilebileceğini öne sürüyor. “İnsanlar bu fibrilleri neredeyse değişmez taşlar gibi düşünür, ancak tamamen hareketsiz değiller ve belli bir dönüşüm var,” diyor Lee.

Ancak bu kaymaları yöneten kuvvetler hâlâ tam olarak anlaşılmamış durumda. Alzheimer ile ilişkili fibrillerin moleküler çekirdeklerinde eşdeğeri bir kayma gözlenmedi; bu da bu moleküllerin daha rijit olabileceğini ima ediyor. Ekip, tau yapısının nasıl ve ne kadar hareket ettirilebileceğini tamamen keşfetmek için sıradaki adım olarak diğer tau ilişkili hastalıklardan fibrilleri test etmek istiyor.

Kaynaklar: Watanabe R, et al. Repositioning of polyubiquitin alters the pathologic tau filament structure. Nat Struct Mol Biol. 2026. Darwich, NF et al. Autosomal dominant VCP hypomorph mutation impairs disaggregation of PHF-tau. Science. 2020;370(6519):eaay8826.