Alzheimer’in Yıllardır Odaklandığı Peptidin Arkasında Gizli Bir Suçlu Bulunabilir

Onlarca yıld araştırmacılar, beyinde zararlı birikimler oluşturan amiloid beta adlı peptidi hedef alan Alzheimer tedavilerine milyarlarca dolar yatırdı. Ancak California Üniversitesi Santa Cruz şubesinin biyokimyacısı Jevgenij Raskatov, bilim insanlarının hastalığa katkıda bulunabilecek başka bir potansiyel katılımcıyı gözden kaçırmış olabileceğini düşünüyor: Uzun süre zararsız sayılan, daha küçük ve yakından ilişkili bir peptid.

ChemBioChem’de yeni bir yorum makalesi yayınlayan UC Santa Cruz profesörü Raskatov, P3 olarak adlandırılan bu az bilinen peptidin fibril adı verilen mikroskobik topaklanmalar ve iplikimsi yapılar oluşturabileceğine işaret eden araştırmaları öne sürüyor. Kanıtlar ayrıca P3’ün amiloid beta (Aβ) ile etkileşime girerek muhtemelen beyinde nasıl biriktiğini ve ne kadar toksik hale geldiğini etkileyebileceğini gösteriyor. Bu bulgular, P3’ün Alzheimer hastalığıyla ilişkili sinir hücresi hasarına katkıda bulunma olasılığını gündeme getiriyor.

Raskatov’un laboratuvarının amiloid peptidlerini incelediği ve bu zararlı etkileri önlemenin yollarını bulup daha iyi Alzheimer tedavıları geliştirmeyi umduğu belirtiliyor. Raskatov, “P3 peptidi büyük olasılıkla eskiden düşünüldüğü gibi masum bir izleyici değil. Yapılması gereken daha fazla araştırma var. Ancak bu, Alzheimer araştırmalarını baş aşağı yapabilirim,” dedi. “P3, kendisi potansiyel olarak nörotoksik ve Alzheimer hastalığına katkıda bulunan ayrı bir topaklanan peptiddir.”

Alzheimer Tedavilerinin Sınırları Neden Başarısız Oldu

Alzheimer, dünyada yaklaşık 35 milyon kişiyi etkileyen ve yıllık maliyetleri 800 milyar doları aşan en yaygın nörodejeneratif hastalık. Hastalikle yaşayan kişi sayısının 2050’ye kadar iki katına çıkması bekleniyor.

Yoğun araştırmalara rağmen etkili tedaviler geliştirmek son derece zor provedi. 400’den fazla klinik deney olası Alzheimer ilaçlarını inceledi ve bunların çoğu amiloid beta’ya odaklandı. Bu çalışmaların çoğu başarısız olurken, diğerleri yalnızca mütevazı faydalar sağladı. Bazı tedaviler beyin kanamaları ve inme gibi ciddi komplikasyonlarla da ilişkilendirildi.

Amiloid beta, hücre zarlarına gömülmüş çok daha büyük bir protein olan Amyloid Precursor Protein (APP) adlı proteinden kaynaklanır. β-secretase ve γ-secretase olarak adlandırılan iki enzim bu proteini sırayla keserek farklı uzunluklarda amiloid beta peptidleri salar.

Araştırmacılar özellikle 40 ve 42 amino asit içeren Aβ40 ve Aβ42 sürümlerine odaklandı. Aβ42, toksik topaklanmalar oluşturmaya en yatkın olduğu için büyük ilgi gördü. Bu nedenle onlarca yıldır Alzheimer ilaç geliştirme çalışmalarının merkezinde yer alıyor.

Kolinesteraz inhibitörleri ve N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptör antagonistleri gibi mevcut ilaçlar belirli belirtileri geçici olarak hafifletse de hastalığın ilerlemesini durdurmiyor. Son yıllarda ise amiloid beta’nın beyinden uzaklaştırılmasına yardımcı olmak için Lecanemab ve Donanemab gibi antikor tedavileri onaylandı.

Ancak Raskatov, şu ana kadar elde edilen faydaların sınırlı kaldığını vurgulayarak Alzheimer ile ilişkili diğer biyolojik süreçlerin incelenmesi gerektiğini savunuyor. “İlerleme son derece yavaş ve Alzheimer terapisindeki güncel durum çok şeyi geride bırakıyor,” dedi. “Bu soruna tamamen yeni yaklaşımlara ihtiyacımız var.”

Beyin Hücrelerini Zararlayabilen Gözden Kaçırılan Peptid

Amiloid beta’dan farklı olarak P3, Amyloid Precursor Protein’in moleküler kesimlerin farklı bir sırasıyla işlenmesiyle oluşur. Bu yolda önce α-secretase adlı bir enzim, ardından da γ-secretase çalışır.

Raskatov, bu peptide amiloid beta’dan daha iyi ayrıştırmak ve topaklanma özelliğini yansıtmak için “Amyloid α” ya da Aα demeyi öneriyor.

Yıllarca bilim insanları büyük olasılıkla P3’ün amyloid birikimleri oluşturamayacağını, hücreler için toksik olmadığını ve suda çözünür kalacağını varsaydı. Bu yorum altında peptid beyinde birikmek yerine yalnızca çözünüyor olacaktı.

Raskatov’a göre bu varsayımlar asla yeterince doğrulanmadı. Yine de P3’ün Alzheimer hastalığında önemli olmayacağı görüşünün yerleşmesine yardımcı oldular ve böylece araştırma çalışmalarından büyük ölçüde uzak kaldı.

Peptid kimyasında uzman olan Raskatov ve laboratuvarındaki araştırmacılar bu uzun süredir devam eden inançları test etmeye karar verdi.

Geçen beş yıl içinde ekip, P3’ün amiloid beta’dan en az onun kadar kolayca amyloid birikimleri oluşturabileceğini gösteren üç büyük çalışma yayımladı. Aslında deneyleri, P3’ün bu topaklanmaları daha hızlı ürettiğini gösterdi.

Araştırmacılar ayrıca P3’ün kendisinin nöronlar için zararlı olabileceğine dair kanıtlar buldu, ancak toksikliğinin amiloid beta’nınkinden düşük olduğu görülüyor.

Raskatov’a göre Birleşik Krallık’taki bağımsız bir araştırma ekibi, takımının bulgularını doğruladı ve genişletti. Diğer laboratuvarlar şimdi P3’ün amiloid beta ile etkileşiminin nasıl olduğunu, buna onların ilişkisinin bu peptidlerin birikimini ve toksikliğini etkileyip etkilemediğini araştırmaya başladı.

Birlikte sonuçlar, P3’ün biyolojik olarak masum ve Alzheimer için alakasız olduğu uzun süredir devam eden varsayımı meydan okuyor. Ancak hastalıkta nasıl katkıda bulunduğunu veya bulundurduğunu ortaya koymak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var.

Onlarca Yıllık Alzheimer Araştırmalarını Meydan Okumak

Geçen birkaç on yılın çoğunda amiloid beta, Alzheimer hastalığının bilimsel açıklamalarında baskındı. UCLA nöloji bölümünden emekli profesör ve önde gelen bir Alzheimer araştırmacısı David Teplow, peptidin uzun süredir hastalığın merkezdeki nedeni olarak görüldüğünü söyledi.

Ancak Raskatov’un araştırmasının bağımsız değerlendirmesi, bilim insanlarının bu dar odaklanmayı yeniden gözden geçirmeye başladığı sonucuna varmasını sağladı. “Bu yeniden değerlendirme hem temel bilim hem de Alzheimer hastalığının nedenleri ve tedavisi üzerine klinik araştırmalar için derin sonuçlar taşıyor,” dedi. Teplow, Journal of Molecular Neuroscience ve American Journal of Neurodegenerative Disease’ın kurucu editör kurulu üyesi ile Progress in Molecular Biology and Translational Science’ın başeditörü.

Raskatov ayrıca takımının keşiflerini diğer bilim insanlarının nasıl yorumladığını incelerken rahatsız edici bir sorunla da karşılaştı.

Laboratuvarının araştırmasını P3’ün masum ve amyloid birikileri oluşturamaz kanıtı olarak gösteren en az dört makale saygın, hakemli dergilerde yayımlandığını tespit etti. Oysa takımının deneyleri tam tersini kanıtlamıştı. “Bu, aslında gösterdiğimiz şeyin tam tersi,” dedi Raskatov. “Bu tür büyük karmaşanın nasıl ortaya çıktığı konusunda hala karanlık içindeyiz. Açıkçası önümüzde daha fazla iş var.”

Belirgilenen kanıtlar, Alzheimer’in anlaşılmasının yalnızca amiloid beta’ya bakarak mümkün olmayabileceğini gösteriyor. Araştırmacılar P3’ü ve diğer amyloid peptidlerle etkileşimlerini incelediklerinde beyin hücrelerini zararlayan süreçlerin daha tam bir resmini edinmeyi ve potansiyel olarak tedavi için yeni yönleri belirlemeyi umuyor.