Bilim İnsanları, Küresel DNA Verilerini Kullanarak Daha Doğru Bir Alzheimer Hastalığı Risk Skoru Geliştirdi
Araştırmacılar, Alzheimer hastalığının riskini farklı popülasyonlarda daha doğru bir şekilde tahmin edebilen yeni bir genetik risk puanlama yöntemi geliştirdi. Bulgular, Avrupa kökenli genetik verilere olan geçmişteki bağımlılığın ötesine geçerek, genetik bilgilerin birden fazla küresel gruptan elde edilmesinin hastalığın biyolojik belirteçlerini de tahmin etmeye yardımcı olduğunu gösteriyor. Araştırma,
dergisinde yayınlandı.
Alzheimer hastalığı, hafızayı ve düşünme becerilerini yavaşça yok eden ilerleyici bir nörolojik hastalıktır. Hastalığa en yüksek risk taşıyan kişileri anlamak için bilim insanları genellikle poligenetik risk puanlarını kullanır. Poligenetik risk puanı, bir kişinin tüm genetik kodundaki binlerce genetik varyasyonun küçük etkilerini toplayarak, belirli bir duruma yönelik genel kalıtsal riski tahmin eden bir araçtır.
Bu puanları oluşturmak için araştırmacılar, genom çapındaki ilişkilendirme çalışmaları adı verilen büyük ölçekli projelere güvenir. Bu çalışmalar, binlerce kişinin DNA’sını tarayarak, bir hastalığa bağlı küçük genetik farklılıkları bulmayı amaçlar. Tarihsel olarak, bu büyük genetik veri tabanlarının çoğu, Avrupa kökenli kişilerden elde edilen verilere dayanmıştır.
, esas olarak Avrupa kökenli kişilerde oluşturulan genetik risk puanlarının, diğer soy kökenli gruplara uygulandığında önemli ölçüde doğruluk kaybettiğini göstermiştir. İnsan genetikteki küçük farklılıklar, demografik geçmiş nedeniyle popülasyonlar arasında değiştiğinden, bir Avrupa vatandaşı için iyi çalışan bir puan, genellikle Afrika veya Asya kökenli bir kişinin hastalık riskini tahmin etmekte başarısız olur.
Bu sorunu çözme çabaları, bilim insanlarını daha çeşitli genetik veriler toplamak yönünde teşvik etmiştir. Örneğin,
PsyPost tarafından 2025’te yayınlanan bir çalışma
, çoklu soy kökenli genomik verileri analiz ederek yeni Alzheimer hastalığı ile ilişkili genler buldu. Bu yeni bilgilerin kullanımına olanak sağlamak için istatistikçiler, verilerin nasıl birleştirilebileceğine dair yeni yollar tasarlamıştır.
, tek bir popülasyondan elde edilen verilere dayalı puanlara kıyasla, farklı çok etnik gruplardan elde edilen risk puanlarının tutarlı bir şekilde daha iyi performans gösterdiğini göstermiştir.
Bu ilerlemeler üzerine, Meri Okorie, Shea J. Andrews ve Kaliforniya Üniversitesi’ndeki meslektaşları, bu yeni puanlama modellerini Alzheimer hastalığı için test etmek istediler. Klinik olarak Alzheimer tanısı konulmasına ek olarak, çok etnik bir yetişkin grubunda beyinde meydana gelen altta yatan fiziksel hasarı da doğru bir şekilde tahmin edip edemeyeceklerini görmek istemişlerdir.
Araştırmacılar, Avrupa, Karışık Amerikan, Doğu Asya ve Karayip kökenli kişilerden oluşan yüz binlerce kişiden genetik özet verileri topladılar. Karışık Amerikan terimi, yerli Amerikan, Avrupalı ve Afrika genetiğinin karmaşık bir karışımına sahip olan, birçok Latin veya İspanyol birey gibi popülasyonları ifade eder.
Bu çeşitli verileri kullanarak, ekip üç farklı türde poligenetik risk puanı oluşturdu. İlk olarak, yalnızca Avrupa kökenli kişilerden elde edilen verilere dayalı tek soy kökenli bir puandı. İkincisi, tüm genetik verilerin farklı gruplardan bir araya getirildiği çok soy kökenli bir puandı. Üçüncüsü ise, istatistiksel olarak gelişmiş bir model olan ve birden fazla popülasyondan elde edilen verileri ortak olarak analiz ederek, her genetik varyasyonun payına ne kadar ağırlık verilmesi gerektiğinin nasıl ayarlanacağına dair bir yaklaşımdı. Araştırmacılar ayrıca, puanların farklı genetik geçmişlere sahip kişilere adil bir şekilde ölçeklenmesini sağlamak için “soy kökeni normalizasyonu” adı verilen özel bir matematiksel adım kullandılar.
Bu üç puanın performansını test etmek için, araştırmacılar bunları Amerika Birleşik Devletleri’nde yaşayan iki büyük hasta grubuna uyguladılar. İlk test grubu, Alzheimer Hastalığı Dizileme Projesi’nden elde edildi. Bu örneklemde, 7111 tanısı konulan ve 12287’si bilişsel olarak normal olan 19398 kişi yer alıyordu. Bu gruptaki katılımcılar Avrupa, Karışık Amerikan ve Afrika kökenliydi. İkinci test grubu ise, Sağlık ve Yaşlanan Beyin Çalışması-Sağlık Eşitsizlikleri grubundan oluşuyordu. Bu grupta 2559 yaşlı yetişkin yer alıyordu ve bunlar da Avrupa, Karışık Amerikan ve Afrika kökenliydi. Tüm analizlerde, araştırmacılar yaş, cinsiyet ve APOE geninin varlığı gibi faktörler için düzeltme yaptılar. APOE geni, Alzheimer riskini önemli ölçüde artıran iyi tanımlanmış bir genetik varyasyondur, bu nedenle bunun için düzeltme yapmak, araştırmacıların daha geniş poligenetik risk puanının etkisini görmelerine olanak sağladı.
Katılımcıların sadece Alzheimer tanısı alıp almadıklarına bakmanın yanı sıra, araştırmacılar objektif tıbbi ölçümler de incelediler. Bunlar arasında hafıza ve dili değerlendiren bilişsel test skorları, beyin görüntüleri ve omurilik sıvısının analizi yer aldı. Omurilik sıvısı, beyin ve omuriliği çevreleyen sıvıdır ve Alzheimer hastalığının erken uyarı işaretleri olarak işlev gören belirli proteinler için test edilebilir.
Araştırmacılar, Avrupa kökenli kişilerde iyi performans gösteren ancak diğer popülasyonlarda zayıf sonuçlar veren tek soy kökenli puanın, Karışık Amerikan katılımcılarda belirgin şekilde daha düşük doğruluk ve Afrika kökenli katılımcılarda tamamen başarısız olduğunu buldular.
Buna karşılık, çok soy kökenli puan, tüm gruplar genelinde en yüksek tahmin doğruluğunu gösterdi. Afrika kökenli katılımcılara uygulandığında, daha yüksek bir çok soy kökenli puana sahip olmak, Alzheimer tanısı alma olasılığının temel riske kıyasla %71 arttığını gösterdi. Bu gelişmiş puanlama modeli, Karışık Amerikan ve Avrupa katılımcılar için de yüksek doğruluk koruyarak, farklı popülasyonlar için daha dengeli bir tahmin aracı sağladı.
Sadece bir klinik tanı tahmini yapmanın ötesinde, çok soy kökenli puan, hastalığın fiziksel ve bilişsel belirtilerini doğru bir şekilde tahmin etti. Test grupları genelinde, daha yüksek genetik risk puanları, hafıza, dil ve yürütücü işlev gibi bilişsel alanlarda daha düşük performansa yol açtı. Yürütücü işlev, çalışma belleği, esnek düşünme ve öz kontrolü içeren zihinsel becerileri ifade eder.
Çok soy kökenli puan, aynı zamanda vücuttaki hastalığın biyobelirteçleriyle de uyumluydu. Daha yüksek genetik risk puanlarına sahip kişilerde, omurilik sıvısındaki amyloid-beta 42 seviyelerinin daha düşük olduğu görüldü. Alzheimer bağlamında, bu spesifik proteinin omurilik sıvısında azalması, bu proteinin beyinde zararlı plaklar oluşturmak için bir araya geldiğini gösterir.
Araştırmacılar ayrıca otopsi verilerini ve gelişmiş beyin görüntülerini incelediler. Daha yüksek çok soy kökenli poligenetik risk puanlarına sahip kişilerin, beyindeki patolojinin en şiddetli kategorilerinde olma olasılığının daha yüksek olduğunu buldular. Bu, genetik risk puanının sadece yüzeydeki belirtileri yakalamakla kalmayıp aynı zamanda beyin dokusunu yok eden plakların ve düğümlerin birikimini de yansıttığını gösterir.
Bu çalışmanın dikkate alınması gereken bazı önemli noktaları vardır. Çalışma, test aşamasında Güney ve Doğu Asya popülasyonlarından elde edilen verilere sahip olmadığından, bu gruplar için çok soy kökenli puanın ne kadar iyi performans gösterdiğini kesin olarak bilmek mümkün değildir. Daha fazla küresel popülasyonu dahil etmek, tıbbi araştırmalardaki devam eden bir zorluktur.
Bu çalışmada test edilen katılımcılar, Amerika Birleşik Devletleri’nde yaşıyordu. Modellerin diğer yaşam tarzı ve çevresel faktörlerin etkili olduğu farklı ortamlerde veya kıtalarda aynı doğrulukla performans gösterip göstermediği bilinmemektedir.
Araştırmacılar ayrıca, bu risk puanlarının şu anda bir kişinin Alzheimer hastalığı riski üzerindeki toplam etkiye sadece küçük bir katkıda bulunduğunu belirtiyorlar. Bir poligenetik risk puanı, tüm tabloyu oluşturmak için gerekenlerden sadece bir parçasıdır. Yaş, cinsiyet, belirli nadir genler ve diyet ve egzersiz gibi çevresel faktörler de bir kişinin Alzheimer hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğini belirlemede rol oynar. Bu çalışma, bir kişinin çevresinin genetik riskini nasıl değiştirebileceğine bakmadı.
“Cross-ancestry polygenic risk scores enhance Alzheimer’s disease risk prediction in multiethnic cohorts“, başlıklı araştırma, Meri Okorie, Caroline Jonson, Alexis P. Oddi, Patricia A. Castruita, Brian Fulton-Howard, Kristine Yaffe, Jennifer S. Yokoyama, Chinedu Udeh-Momoh ve Shea J. Andrews tarafından yazılmıştır.
