Cambridge Üniversitesi Metabolik Bilimler Enstitüsü araştırmacıları, aynı beyin reseptörünü aktive etmenin ve bloke etmenin ikisinin de kilo kaybını nasıl sağladığını açıkladı. Üniversiteden yapılan açıklamaya göre, farelerde yürütülen çalışma, bu etkilerin hangi beyin bölgesinin hedef alındığına bağlı olduğunu ortaya koydu; sonuçlar, obezite ilaçlarının daha etkili olması ve muhtemelen kombinasyon halinde daha iyi çalışması için yeni kapılar açabilir.
Araştırmacıların Nature Metabolism dergisinde yayımladıkları bulgulara göre, reseptörün beyinsapında aktive edilmesi iştahı azaltırken, aynı reseptörün hipotalamuste bloke edilmesi farklı bir mekanizma üzerinden benzer bir kilo kaybı etkisi üretiyor. Bu durum, bilim insanlarına obezite tedavilerini geliştirirken birden fazla hedefi aynı anda kullanma imkanı sunabilir.
Obezite: Küresel ölçekte milyonlarca kişiyi etkileyen bir halk sağlığı sorunu
Dünya çapında milyarın üzerinde insan obezite ile yaşıyor; bu durum, tip 2 diyabet, kardiovasküler hastalıklar ve kanser dahil olmak üzere çeşitli hastalık riskini artırıyor. Kilo kaybetmek bu risklerden bazılarını azaltabilir, ancak yalnızca diyet ve egzersizle önemli ölçüde kilo kaybı sağlamak zor olabilir.
Son yıllarda ortaya çıkan obezite ilaçlarının yeni kuşağı, iştahla ilgili belirli reseptörlere etki ederek çalışıyor. Bu reseptörleri etkileyen ilaçlar gıda alımını azaltabilir, kilo kaybını teşvik edebilir ve kan şekeri dengen düzenlemeye yardımcı olabilir.
Modern kilo ilaçları beyindeki reseptörlere nasıl hedef alıyor?
Wegovy ve Ozempic gibi yaygın olarak kullanılan birkaç ilaç, glukagon-peptid 1 reseptörü (GLP-1R) adı verilen bir protein reseptörünü aktive ediyor. Diğer obezite tedavileri ise hem GLP-1R hem de glucose-dependent insulinotropic peptide receptor (GIPR) olarak bilinen başka bir reseptöre etki ediyor.
Bu ikinci hedef, bilim insanlarına olağanüstü bir bulmaca sunuyor. Mounjaro ve Zepbound gibi bazı ilaçlar GIPR’yu aktive ederken, MariTide gibi diğerleri onu bloke ediyor. İki yaklaşım da aynı reseptörde zıt etkiler üretmesine rağmen her ikisi de kilo kaybını destekleyebiliyor.
Farelerde beyinin farklı bölgelerinde GIPR aktivitesi izlendi
Araştırmacılar, bu etkiden sorumlu olan beyin bölgelerini belirlemek için belirli alanlardan GIPR seçici olarak çıkarılmış genetik olarak mühendislik yapılmış fareler kullandı. Bir grup, iştah ve mide bulantısıyla ilişkili olan ve omurilik üstünde yer alan beyinsapında GIPR içermiyordu. Another bir grup, açlık ve vücut ağırlığı düzenlemesinde önemli rol oynayan hipotalamuste bu reseptörü içermiyordu. Üçüncü grup ise kontrol olarak kullanılan normal, değiştirilmemiş farelerden oluşuyordu.
Bilim insanları hayvanlara bir GIPR agonisti (reseptörü aktive eden), bir GIPR antagonistisi (reseptörü bloke eden) ve bir GLP-1 ilacı farklı kombinasyonlarıyla tedavi uyguladı. Ardından gıda tüketimi, vücut ağırlığı, yağ kütlesi, kan şekeri kontrolü ve beyin aktivitesini izledi.
Farklı grupların karşılaştırılması, ekibin her tedavinin nerede etki ettiğini belirlemesine olanak tanıdı. Bulgular, GIPR agonistlerinin çoğunlukla beyinsapında çalıştığını ortaya koydu; bu bölgede GIPR’nin aktive edilmesi iştahı azalttı ve daha düşük vücut ağırlığına yol açtı.
Doygunluğa dair bir “fren” mekanizması bloke edildi
GIPR antagonistileri farklı bir yol izledi. Araştırmacılar, reseptörü bloke etmenin çoğunlukla beyinsapında değil, hipotalamuste kilo kaybını teşvik ettiğini buldu. Bu bölgede GIPR’nin, beyinsapının vücut doygunluğunu gösteren sinyallere verdiği yanıtın şiddetini sınırlayan bir tür “fren” gibi davrandığı görülüyor.
Reseptörü bloke etmek bu “fren”in etkisini kaldırarak doygunluk sinyallerinin daha güçlü etki etmesine olanak tanıyor. Araştırmacılar, GIPR’nin bloke edilmesinin amylin reseptörüne hedeflenen ortaya çıkan ilaçların etkilerini artırabileceğine dair kanıtlar da buldu; bu da GIPR antagonistilerinin ileride obezite tedavilerinin birkaç farklı sınıfını güçlendirmek için kullanılabileceğini işaret ediyor.
Daha güçlü obezite ilacı kombinasyonlarına dair ipuçları
Bulgular, MariTide gibi tedavilerin neden etkili olabileceğini açıklamaya yardımcı oluyor. Faz 3 klinik deney aşamasında bulunan MariTide, GIPR antagonistiliğini GLP-1 reseptör agonisti ile birleştiriyor.
Bu ayrı yolların birbirleriyle nasıl etkileştiğini anlamak, bilim insanlarına gelecekte daha etkili obezite ilacı kombinasyonları tasarlama konusunda da yardımcı olabilir.
“Bu ilaçlara hangi beyin devrelerinin tepki verdiğini ve bunu nasıl yaptığını anlamak, bize daha az yan etkiyle daha fazla kilo kaybı sağlayan ve başka obezite ilaçlarıyla kombinasyon halinde çok daha etkili olabilecek daha iyi ilaçlar tasarlamaya yardımcı olabilir.
“Çalışmamız ayrıca beyinin obezite tedavisinde merkezde yer aldığı fikrini güçlendiriyor. Obezite ilaçları yalnızca bağırsakta veya pankreas üzerinde çalışmıyor; aksine, iştahı ve gıda alımını düzenleyen belirli, tanımlanabilir beyin devreleri üzerinde önemli etkileri var.”
Araştırmanın ilk yazarı Dr. Jo Lewis, Cambridge Üniversitesi Metabolik Bilimler Enstitüsü
Bu açıklamalar, obezite ilaçlarının etki mekanizmalarına dair anlayışın derinleştiğini ve tedavi tasarımlarının daha hedefe yönelik hale getirilebileceğini gösteriyor.
Araştırmanın kaynağı ve sonraki aşamaları
Tıp Araştırmaları Konseyi (Medical Research Council) ve Wellcome tarafından finanse edilen araştırma, obezite ilaçlarının beyindeki etkilerini daha iyi anlamaya yönelik önemli bir adım olarak değerlendiriliyor. Araştırmacılar, elde ettikleri bulguların gelecekte kombinasyon halinde kullanılan obezite tedavilerinin tasarımını iyileştirmeye katkı sağlayacağını belirtiyor.
[…] […]