Genotip rehberliğinde antidepresan reçetelemesi: Erken dönemde belirgin bir fayda yok, ancak ilerleyen dönemlerde daha yüksek

Rastgele kontrollü bir klinik deney, depresyon için selektiv serotonin geri alım inhibitörlerini (SSRI’ler) reçetelemede genetik test sonuçlarının kullanılmasının, sıradan bakımla karşılaştırıldığında 3. ayda belirtileri iyileştirmediğini buldu. Bununla birlikte, genetik profillerinin farklı bir ilaç veya doz gerektirdiği hastalarda, genotip yönlendirmeli grubun %48’i 6. ayda remisyona girdi; sıradan bakımı alanların oranı ise %39 oldu. Makale JAMA Network Open‘da yayımlandı.

Depresyon, kalıcı düşük ruh hali, ilgi veya keyif kaybı ve günlük yaşamı önemli ölçüde bozan diğer belirtilerle karakterize edilen yaygın bir mental sağlık bozukluğudur. Son on yılda yetişkinlerde, ergenlerde ve okul çağındaki çocuklarda görülme sıklığı artmıştır. Kontrolsüz depresyon intiharla yakından ilişkilidir; intihar bugün ergenler ve genç yetişkinler arasında ölümün ikinci en yaygın nedenidir.

Depresyon için en sık kullanılan tedavilerden biri, selektiv serotonin geri alım inhibitörleri veya SSRI’lar olarak adlandırılan bir antidepresan sınıfıdır. Bu ilaçlar, sinir hücrelerine geri alımı azaltarak beyindeki nörotransmitter serotoninin kullanılabilirliğini artırır. Sık reçeteledikleri halde SSRIs herkes için aynı ölçüde etkili değildir. Ayrıca yanıt vermeye başlamaları altı hafta veya daha uzun sürebilir ve bazı hastaların tedaviyi bırakmasına yol açabilecek yan etkiler yaparlar.

Bu değişkenliğin bir kısmı, özellikle CYP2D6 ve CYP2C19 olan SSRIs’ları parçalayan karaciğer enzimlerindeki genetik farklılıklarla ilişkilendirilebilir. Bu enzimlerin genlerindeki varyantlar, bir kişiyi yavaş, orta, normal, hızlı veya çok hızlı metabolize eden kişi haline getirerek vücutta kalan SSRI miktarını değiştirir. Bazı diğer ilaçlar da CYP2D6 aktivitesini yavaşlatarak benzer bir etki üretebilir. Genotip yönlendirmeli reçeteleme, hekimlerin bir ilacı veya dozu kişinin onu nasıl işlediğine göre seçmesine yardımcı olmak için genetik test sonuçlarını kullanır.

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Klinik Farmakogenetiği Uygulama Konsorsiyumu), bu genlere dayanarak SSRI reçetelemesinin ayarlanmasına ilişkin kılavuzlar yayımlamıştır; ancak çoğu psikiatri uzmanı ve pratik kılavuz, yetersiz kanıt gerekçesiyle rutin genetik testi desteklememiştir. Forrige çalışmalar, ticari özel algoritmaya dayanmaları, küçük örneklemeler kullanmaları veya ana hedeflere ulaşamamaları nedeniyle eleştirilmiştir.

Çalışmanın yazarlarından Florida’nın Jacksonville kentinde Nemours Children’s Health’den Kathryn V. Blake ve arkadaşları, genotip yönlendirmeli SSRI reçetelemenin sıradan klinik bakımda depresyonu iyileştirip iyileştirmediğini test etmek için büyük bir rastgele kontrollü klinik deney gerçekleştirdi. Deney, CYP2D6 ve CYP2C19’a odaklandı ve öneriler üretmek için ticari bir algoritma yerine halka açık kılavuzları kullandı.

Çalışmaya katılanlar, 2021 ile 2024 arasında Amerika Birleşik Devletleri’ndeki dokuz sağlık sistemindeki genel bakım, psikiatri ve aile hekimliği kliniklerinde depresyon tedavisi alan 1.460 kişiydi. Katılımcıların yaşları 8 veya daha yüksekti, 3 aydan uzun süredir depression yaşıyorlardı ve SSRI tedavisine yeni başlıyor veya dozunu ayarlıyordu. Bunlar arasında ortalaması 41 olan 1.239 yetişkin ve ortalaması 15 olan 221 çocuk ve ergen vardı; %75’i kadındı.

Katılımcılar rastgele ya genotip yönlendirmeli gruba ya da sıradan bakım grubuna ayrıldı. Hepsi DNA örnekleri sağladı ve bu örnekler CYP2D6 ve CYP2C19 enzimlerinin genlerindeki varyantlar için analiz edildi; ancak yalnızca genotip yönlendirmeli grubun sonuçları çalışma sırasında geri döndürüldü; sıradan bakım grubunun örnekleri ise bitikten sonra analiz edildi.

Genotip yönlendirmeli grup için hekimler, yerleşik kılavuzlar ve ilaç etiketlerine dayanarak hangi SSRI’nin ve hangi dozda reçeteleyecekleriyle ilgili önerileri e-sağlık kayıtları uyarıları, danışman notları veya eczacı görüşmeleri yoluyla aldı. Öneriler, CYP2D6 aktivitesini yavaşlatabilecek diğer ilaçları da hesaba kattılar. Hekimlerin önerilere uyması zorunlu değildi. Kapsanan SSRIs’lar sertralin, esitalopram, citalopram, fluvoxamin ve paroksetindi.

Ana analizler, genetik sonuçları “müdahale edilebilir” olan 692 katılımcıya (yaklaşık %47) odaklandı; bu, kılavuzların onların için farklı bir ilaç veya doz önerdiği anlamına gelir. Depresyon belirtileri yetişkinler ve çocuklar için Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) anketleriyle ve ikincil ölçüm olarak da Patient Health Questionnaire-8 ile ölçüldü.

3. ayda, her iki gruba da depresyon belirteci mütevazı biçimde azalmıştı; ancak bu azalma neredeyse aynıydı ve yan etkiler de benziyordu. 6. ayda ise genotip yönlendirmeli grubun hastalarının %48’i PROMIS ölçümünde remisyona girmişti; sıradan bakım grubunda bu oran %39’du. İkinci anket kullanıldığında, remisyon oranları sırasıyla %30 ve %21 oldu.

Genetik yönlendirme reçetelemeyi değiştirdi: 3. ayda, genotip yönlendirmeli grubun hastalarının %85’i genetik profilleriyle tutarlı bir ilaç ve doz alıyordu; sıradan bakım grubunda bu oran %74’tü. Sonuçları herhangi bir değişiklik gerektirmeyen hastalar arasında ise iki grup arasında fark yoktu.

“Bu rastgele kontrollu klinik deneyde, SSRIs’ların genotip yönlendirmeli reçetelemesi depresyon belirtilerinin 3. aydaki kontrolünü sıradan bakımla karşılaştırıldığında iyileştirmedi; ancak 6. ayda daha yüksek depression remisyona oranlarıyla ilişkilendirildi. Bu bulgular olası bir uzun vadeli klinik faydaya işaret ediyor ve gelecekteki çalışmaların genotip yönlendirmeli reçetelemenin depresyon belirtilerinin yönetiminde dayanıklılığına ve uzun vadeli etkisine odaklanması gerektiğini gösteriyor,” çalışma yazarları sonuçlandırdı.

Çalışma, depression tedavisinin yeni yollarının geliştirilmesine katkıda bulunmaktadır. Ancak deney, 3. ayda belirteci iyileştirme hedefine ulaşamadı ve 6. aydaki remisyon oranları ikincil çıktılar oldu. Hekimler ve hastalar hangi grupta olduklarını da biliyordu; ayrıca hastalar genetik sonuçlarını sağlık kayıtlarında görebiliyorlardı ki bu, belirtileri nasıl rapor ettiklerini etkilemiş olabilir.

Yazarlar aynı zamanda çalışma tasarımının major depresyonun resmi bir tanıını içermediğini de not ediyor; dolayısıyla örneklemeye daha hafif depression formları taşıyan hastalar dahil olmuş olabilir. Müdahale edilebilir sonuçları olan genotip yönlendirmeli grubdaki hastaların yaklaşık %15’i 3. ayda hala geniyle eşleştirilmiş bir reçete almıyordu ve takibi yapılmayan tedavi değişikliklerindeki gecikmeler, farkların ancak daha sonra ortaya çıkmasının nedenini açıklamaya yardımcı olabilir.

“Depresyonlu Hastalarda Genotip Yönlendirmeli Antidepresan Reçeteleme: A Rastgele Kontrollu Klinik Deney” başlıklı makale, Kathryn V. Blake, Lindsay J. Hines, Michelle Liu, Rachel A. Myers, Jordan F. Baye, Kerri L. Cavanaugh, Benjamin Q. Duong, Leslie A. Hulvershorn, Carol A. Mathews, James W. Murrough, Lori A. Orlando, Natasha J. Petry, Emma M. Tillman, Azita Sadeghpour, Deepak Voora, Sara L. Block, Emily J. Cicali, Sabrina Clermont, Erica N. Elwood, Elizabeth C. Harris, Khoa A. Nguyen, Michelle A. Ramos, Marc B. Rosenman, Nandini Shroff, Saskia Shuman, Christina Wyatt, Carol R. Horowitz, Simona Volpi, Rajbir Singh, Renee A. Rider, Hrishikesh Chakraborty, Paul R. Dexter, Julie A. Johnson, Todd C. Skaar, Larisa H. Cavallari ve Josh F. Peterson tarafından yazıldı.