İmmünoterapinin Evrimi: Kanser Tedavisinde Hücre Bazlı Yaklaşımlardan Kontrol Noktası İnhibitörlerine

İmmünoterapinin Temel Tanımı ve Sınıflandırılması

İmmünoterapi veya biyolojik terapi, bağışıklık sistemini aktive ederek veya baskılayarak hastalığın tedavi edilmesidir. Bir immün yanıtı ortaya çıkarmak veya güçlendirmek için tasarlanan immünoterapiler aktivasyon immünoterapileri olarak sınıflandırılırken, azaltan veya baskılayan immünoterapiler baskılama immünoterapileri olarak adlandırılır. Bu tedavi yaklaşımı, çeşitli kanser türlerini tedavi etme potansiyeli açısından ön araştırma aşamasındadır.

Hücre bazlı immünoterapiler bazı kanserler için etkilidir. Lenfositler, makrofajlar, dendritik hücreler, doğal öldürücü hücreler ve sitotoksik T lenfositleri gibi immün efektör hücreler, tümör hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen anormal antijenleri hedef alarak vücudu kansere karşı savunmak için birlikte çalışır.

Kanser İmmünoterapisinde Tarihsel Gelişimler

Kanser tedavisi eskiden kemoterapi, ameliyat veya radyasyonla kanser hücrelerini ve tümörleri öldürmeye veya ortadan kaldırmaya odaklanırdı. Bu tedaviler çok etkili olabilir ve birçok durumda hala kullanılmaktadır. 2018 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, “negatif bağışıklık düzenlemesinin engellenmesi yoluyla kanser tedavisini keşfettikleri için” James P. Allison ve Tasuku Honjo’ya verildi.

Kanser immünoterapisinin en eski formlarından biri, başlangıçta tüberküloza karşı aşılamak için kullanılan ve sonra mesane kanseri tedavisinde yararlı olduğu bulunan BCG aşısının kullanılmasıdır. BCG immünoterapisi hem lokal hem de sistemik immün yanıtları indükler. BCG immünoterapisinin tümör bağışıklığına aracılık ettiği mekanizmalar geniş çapta incelenmiştir, ancak bunlar hala tam olarak anlaşılamamıştır.

Kanser tedavisinde monoklonal antikorların kullanımı ilk olarak 1997 yılında B hücreli lenfoma tedavisinde kullanılan bir anti-CD20 antikoru olan rituximab ile başlamıştır. O zamandan çeşitli hematolojik malignitelerin yanı sıra solid tümörlerin tedavisi için de birçok monoklonal antikor onaylanmıştır.

Hücre Bazlı İmmünoterapi Yaklaşımları

Dendritik hücreler (DH) bir antijene karşı sitotoksik bir yanıtı aktive etmek için uyarılabilir. Bir tür antijen sunan hücre olan dendritik hücreler, immünoterapiye ihtiyaç duyan kişiden toplanır. Bu hücreler ya bir antijen ya da tümör lizatı ile pulslanır ya da viral vektör ile transfekte edilerek antijeni göstermeleri sağlanır. FDA onaylı ilk hücre bazlı immünoterapi kanser aşısı Sipuleucel-T bu yaklaşımın bir örneğidir. Immune Response Corporation (IRC) bu immünoterapiyi geliştirmiş ve teknolojiyi FDA onayı alan Dendreon’a lisanslamıştır.

In vitro adoptif hücre transferi, sonra transfüzyon için otolog, ekstrakte edilmiş T hücrelerini geliştirir. Alternatif olarak, genetiği değiştirilmiş T hücreleri, T hücrelerinin toplanması ve ardından T hücrelerine tümör antijenlerini tanımak için özelleşmiş bir T hücresi reseptörü (TCR) geninin kopyasını içeren bir retrovirüsün bulaştırılmasıyla oluşturulur. FDA onaylı ilk CAR-T ilacı olan Kymriah bu yaklaşımı kullanmıştır. Novartis, bu CAR-T’nin klinik ve ticari tedarikini elde etmek için üretim tesisini ve dağıtım sistemini satın almış, Sipuleucel-T’yi üreten üretim ekibini işe almıştır.

Kontrol Noktası İnhibitörleri ve Klinik Sonuçlar

Anti-PD-1/PD-L1 ve anti-CTLA-4 antikorları şu hastalar için mevcut olan iki tip kontrol noktası inhibitörüdür. Anti-sitotoksik T-lenfosit-ilişkili protein 4 (CTLA-4) ve anti-programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1) antikorlarının insan kullanımı için onaylanması, çeşitli kanserler için hastalık sonuçlarında önemli iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Bu moleküller başlangıçta T hücresi aktivasyonu veya apoptozda rol oynayan moleküller olarak keşfedilmiş olsa, daha sonraki preklinik araştırmalar periferik immün toleransın sürdürülmesindeki önemli rollerini göstermiştir.

Bu tedaviler, melanom, meme kanseri, mesane kanseri, rahim ağzı kanseri, kolon kanseri, baş ve boyun kanseri veya Hodgkin lenfoma dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerine sahip bazı hastaları tedavi etmek için onaylanmıştır. Bu tedaviler, en immünojenik kanserlerden biri olarak kabul edilen metastatik melanomda uzun yıllar süren araştırmalarda ilk kez genel sağkalımda iyileşme göstererek kanser immünoterapinde devrim yaratmış ve giderek artan hasta grubu bu tedavilerden uzun vadeli olarak faydalanmıştır.

Farklı kanser türlerinde yapılan randomize kontrollü çalışmalarda sağkalımda hastalıksız dönemde önemli artışlar bildirilmiştir ve hücre bazlı immünoterapi geleneksel tedavi yöntemleriyle birleştirildiğinde etkinliği %20-30 oranında artmaktadır. Adoptif hücre transferi akciğer ve diğer kanserler üzerinde test edilmiş olup en büyük başarı melanomda elde edilmiştir.

Bu açıklama Vikipedi kaynaklarından uyarlanmıştır ve şu lisans altında sunulur: CC BY-SA 4.0.